鹽酸戊乙奎醚原料及注射液技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1. 項(xiàng)目名稱
鹽酸戊乙奎醚
英文名：Penehyclidine Hydrochloride 
活性成份：3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽。
物理性質(zhì)：本品為白色或類白色粉末；無臭；味苦。本品在水、甲醇或氯仿中易溶，在丙酮中微溶，中幾乎不溶。
2. 注冊類別
原料藥：6類；注射液：6類
3. 制劑
注射液 西林瓶包裝：（1）1ml:1mg×6瓶/盒；（2）1ml:0.5mg×6瓶/盒。
4. 適應(yīng)癥
本品為選擇性抗膽堿藥。
1.用于麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌；
2.用于有機(jī)磷毒物（農(nóng)藥）中毒急救治療和中毒后期或膽堿酯酶（ChE）老化后維持阿托品化。

5鑒別：
(1)取本品約1mg，置小試管中，加枸櫞酸醋酐試液1滴，于熱水浴上溫?zé)?/span>2～3分鐘，顯紅紫色。
(2)取本品，加水溶解制成每1ml中約含1.5mg的溶液，照分光光度法(中國藥典1995年版二部附錄ⅣA)測定，在250±2nm、256±2nm、261±2nm的波長處有zui大吸收，吸收度256nm與吸收度250nm的比值應(yīng)為1.1～1.3。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜*。
(4)本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典1995年版二部附錄Ⅲ)。
6 檢查：
酸度取本品，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法測定(中國藥典1995年版二部附錄ⅥH)，pH值應(yīng)為5.0～6.5。溶液的澄清度與顏色取本品20mg，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無色。外消旋體比值照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄ⅤD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液-三乙胺(50∶50∶0.5)(用磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0)為流動(dòng)相，檢測波長為254nm。理論板數(shù)按外消旋體Ⅰ計(jì)算應(yīng)不低于1000，外消旋體Ⅰ峰與外消旋體Ⅱ峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。測定法精密稱取本品適量，加甲醇溶解制成每1ml中約含2mg的溶液，作為供試品溶液。量取20μl注入液相色譜儀，按峰面積歸一化法計(jì)算，外消旋體Ⅰ的峰面積占外消旋體Ⅰ和外消旋體Ⅱ總峰面積的40～60%，外消旋體Ⅱ的峰面積占外消旋體Ⅰ和外消旋體Ⅱ總峰面積的60～40%。有關(guān)物質(zhì)取本品，加甲醇制成每1ml中約含40mg的溶液作為供試品溶液；另取3-奎寧醇對照品與3[2-環(huán)戊基-2-苯基-2(2-環(huán)戊基-2羥基-2-苯基乙氧基)乙氧基]奎寧環(huán)烷鹽酸鹽對照品，分別加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液作為對照品溶液(1)與(2)，照薄層色譜法(中國藥典1995年版二部附錄ⅤB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-異丙醇-濃氨溶液(6∶3∶0.3)為展開劑，展開后，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，分別與對照品溶液(1)與(2)所顯的主斑點(diǎn)比較，不得更深。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%(中國藥典1995年版二部附錄ⅧL)。熾灼殘?jiān)”酒?/span>1.0g，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄ⅧN)，遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄ⅧH第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。
7.含量測定：
取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加  試液3ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯純藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于35.19mg的C20H29NO2•HCl。
8. 藥理作用：
本品系新型選擇性抗膽堿藥，能通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。它能阻斷乙酰膽堿對腦內(nèi)毒蕈堿受體(M受體)和煙堿受體(N受體)的激動(dòng)作用;因此，能較好地拮抗有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒引起的中樞中毒癥狀，如驚厥、中樞呼吸循環(huán)衰竭和煩躁不安等。同時(shí)，在外周也有較強(qiáng)的阻斷乙酰膽堿對M受體的激動(dòng)作用;因而，能較好地拮抗有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒引起的毒蕈堿樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流延、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，但由于本品對M2受體無明顯作用，故對心率無明顯影響;對外周N受體無明顯拮抗作用。本品毒性較小，小鼠LD50為261.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv);大鼠LD50450.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv);大鼠和狗的*毒性試驗(yàn)，除出現(xiàn)一些常見抗膽堿反應(yīng)外，未見其他異常，肌注局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定。致突變試驗(yàn)為陰性;在相當(dāng)于人用量75倍內(nèi)劑量無明顯一般生殖性毒性;在相當(dāng)于人用量300倍內(nèi)未見致畸胎作用和胚胎毒性，亦未見行為致畸胎作用。