英文名稱:Fmoc-N-Me-Cys(Acm)-OH
CAS號:481642-19-7
別名:(2R)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid
L-Cysteine, S-[(acetylamino)methyl]-N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N-methyl-
分子式:C22H24N2O5S
分子量:428.5
結構圖:
國肽生物主要提供:多肽合成、多肽定制、同位素標記肽、人工胰島素、磷酸肽、生物素標記肽、熒光標記肽(Cy3、Cy5、Fitc、AMC等)、目錄肽、偶聯(lián)蛋白(KLH、BSA、OVA等)、美容肽、化妝品肽、多肽文庫構建、抗體服務、糖肽、訂書肽、藥物肽、RGD環(huán)肽等。詳情請咨詢國肽生物
在此基礎之上,李祥課題組通過仔細對比AF9 YEATS結構域與五肽抑制劑XL-07i復合物的晶體結構和ENL YEATS結構域與組蛋白H3K27cr多肽復合物的晶體結構,發(fā)現(xiàn)AF9和ENL YEATS結構域雖然在賴氨酸酰基結合口袋處具有很高的結構一致性,但是在Loop 8區(qū)域上表現(xiàn)出了一定的不同特性。與AF9相比,Loop 8在ENL中會形成更多的分子內氫鍵,導致整個結構具有更大的剛性,從而不易接受外來的配體分子。此外五肽抑制劑中的Cbz基團會與AF9 Loop 8中的兩個組氨酸形成π堆積結構從而增強相互作用,而相對應的位置在ENL中則是兩個天冬酰胺并沒有發(fā)現(xiàn)π堆積結構的存在。這些結構上的發(fā)現(xiàn)預示著Loop 8區(qū)域將會是實現(xiàn)抑制劑高選擇性的關鍵點。
值得注意的是,在AF9 YEATS與XL-07i復合物的晶體結構中,為了形成更好的相互作用,XL-07i采取了一種扭曲的構象用以在相鄰的精氨酸以及谷氨酰胺末端形成一個分子內氫鍵。由此,作者大膽推測若是用共價鍵取代分子內氫鍵以形成一個環(huán)肽分子,將會形成一個受蛋白結合偏好的提前穩(wěn)定的構象,為此作者根據(jù)此結構特征設計并合成出了一系列環(huán)肽抑制劑,并利用自己開發(fā)的一種競爭性光交聯(lián)實驗方法對這些環(huán)肽進行檢測,其中活性 的JYX-3表現(xiàn)出了0.41 μM的活性,雖然與此前的線狀抑制劑相比活性略有下降,但是其選擇性則是高達38倍之多。
為了進一步闡述環(huán)肽抑制劑高選擇性的分子機理,作者首先做了相應的SAR研究,通過采用不同的基團取代原有Cbz基團,設計合成出了一系列環(huán)肽抑制劑類似物, 終發(fā)現(xiàn)Cbz基團仍然是 結構。為了進步一闡述Cbz對抑制劑選擇性的貢獻,作者又相繼對AF9和ENL YEATS結構域進行了突變,獲得了相對應的雙突變體AF9NN和ENLHH?;钚越Y果表明,其選擇性竟然相應地實現(xiàn)了反轉,由原先的38倍選擇性變成了0.25倍。無論是SAR還是蛋白突變體的研究都進一步闡述了Cbz基團與組氨酸形成的π堆積結構對環(huán)肽抑制劑選擇性的決定作用。