CCIT 方法開發(fā)與驗(yàn)證 上海奇宜

     無(wú)菌藥品在使用前的無(wú)菌保證，是藥品管理法規(guī)的要求。因此，必須有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)，以確保在無(wú)菌藥品生產(chǎn)，質(zhì)控，運(yùn)輸和儲(chǔ)存，乃至產(chǎn)品有效期的整個(gè)生命周期過(guò)程中，產(chǎn)品不受微生物的污染，確保病人用藥安全。目前各個(gè)國(guó)家的藥政法規(guī)，都有提供容器完整性CCI的測(cè)試方法，但是沒有提供具體細(xì)節(jié)，指導(dǎo)如何合理的選擇方法，及評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理選擇，以及科學(xué)的制定一個(gè)可接受的標(biāo)準(zhǔn)，和產(chǎn)品的性質(zhì)和包裝系統(tǒng)密不可分。歐洲醫(yī)藥同盟多次開會(huì)探討容器完整性測(cè)試的良好方法，卻得出結(jié)論，并不存在容器完整性測(cè)試的一個(gè)黃金標(biāo)準(zhǔn)，在考慮無(wú)菌制劑的既定用途和產(chǎn)品設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，需要采取一個(gè)靈活的方法，來(lái)評(píng)估產(chǎn)品的包裝容器完整性。    美國(guó)藥典修訂了容器完整性測(cè)試（Container Closure Integrity Testing-CCIT）的通則方法USP<1207>。這個(gè)修訂緣于上世紀(jì)70年代的一個(gè)醫(yī)療事故，當(dāng)時(shí)美國(guó)雅培工廠的一個(gè)靜脈輸注產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)做了更換，在醫(yī)院注射此產(chǎn)品的病人廣泛爆發(fā)敗血癥，導(dǎo)致10%的病人因此死亡，經(jīng)調(diào)查證實(shí)更換的包裝系統(tǒng)存在密封完整性的缺陷，使產(chǎn)品遭受微生物污染。這個(gè)悲劇事件，以及不斷提升的藥政監(jiān)管要求，強(qiáng)調(diào)了制藥企業(yè)確保無(wú)菌制劑包裝完整性的重要性。   方法簡(jiǎn)介和選擇依據(jù)    根據(jù)USP通則<1207>，將容器密封完整性測(cè)試的檢測(cè)方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測(cè)方法包括：高壓泄漏檢測(cè)法，激光頂空分析，氦氣泄漏測(cè)試，質(zhì)子流法，壓力衰減法，真空衰減法，和Corona電極放電法。概率性檢測(cè)方法包括：氣泡發(fā)射法，色水法，和微生物挑戰(zhàn)法。    每個(gè)方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點(diǎn)。制藥企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為藥品開發(fā)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design-QbD）的理念，在藥品設(shè)計(jì)到生產(chǎn)的整個(gè)生命周期內(nèi)，基于不同階段藥品有不同的應(yīng)用目的，選擇合適的CCIT方法。在選擇CCIT方法的時(shí)候，必須充分理解內(nèi)包裝的材料特點(diǎn)，制作工藝參數(shù)，和操作中的控制方法。此外，對(duì)于容器密封性的可接受標(biāo)準(zhǔn)，在不同的產(chǎn)品發(fā)展階段也會(huì)有所不同。  在選擇一個(gè)合適的容器完整性測(cè)試CCIT方法的時(shí)候，需要考慮以下因素：-     方法的既定用途，即，用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認(rèn)，還是商業(yè)生產(chǎn)階段的過(guò)程控制或驗(yàn)證，還是穩(wěn)定性測(cè)試；-       包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認(rèn)知，即，是*開發(fā)該產(chǎn)品和包裝系統(tǒng)，還是改進(jìn)一個(gè)新產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)；-       包裝系統(tǒng)的形式，即，小玻璃瓶，注射器，藥品和科研的復(fù)合制劑，還是靜脈點(diǎn)滴用袋子；-       包裝系統(tǒng)的材料，是延展性材料，玻璃，還是高分子聚合物；-       藥品的類別，即，液體制劑，凍干粉制劑，小分子產(chǎn)品，還是大分子產(chǎn)品，水相制劑，溶劑制劑，還是油相制劑，產(chǎn)品導(dǎo)電性如何，產(chǎn)品黏度，頂空氣體的組成，常壓，還是真空包裝，或是過(guò)壓包裝；-       測(cè)試時(shí)間長(zhǎng)短的考量；-       要求的方法靈敏度；-       樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式-       用于專屬研究的樣本量；-       樣本制備的考量，以及樣本制備帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，比如需要移除標(biāo)簽，或需要排空小瓶，或需要清潔小瓶。在很多情況下，包裝密封性測(cè)試方法的初選擇，是基于某特定測(cè)試技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)。隨著制藥企業(yè)經(jīng)驗(yàn)的積累，類似產(chǎn)品或包裝的參考，還有文獻(xiàn)的參考，以及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和指南文件的指導(dǎo)，在產(chǎn)品開發(fā)到發(fā)展的整個(gè)生命周期，會(huì)采用不同的測(cè)試方法。在測(cè)試方法選擇上，還需要考慮以下因素：?對(duì)測(cè)試樣本的破壞性還是非破壞性；?測(cè)試的方法是內(nèi)聯(lián)，在線，離線，還是近線；?測(cè)試的有效性考量，包括測(cè)試速度（比如單位時(shí)間內(nèi)的測(cè)試量），測(cè)試的產(chǎn)出（包括樣本平衡的時(shí)間和控制組的測(cè)量）? 測(cè)試頻率和計(jì)劃：只需要測(cè)試一次還是需要多次，比如需要在穩(wěn)定性方案中測(cè)試（氣體滲透的潛在影響）；?測(cè)試成本，包括設(shè)備的購(gòu)買，方法和設(shè)備的驗(yàn)證，測(cè)試條件的維護(hù)成本；?用于測(cè)試裝載的包裝系統(tǒng)，還是空載的包裝系統(tǒng)?是否干擾藥品的理化測(cè)試；?方法操作的特點(diǎn)：靈敏度，方法的耐用性，精密度，和準(zhǔn)確度；?測(cè)試結(jié)果的表述方式：通過(guò)/失敗（即，判定是否存在超過(guò)方法靈敏度的泄漏），泄漏位置的標(biāo)記，還是能定量的測(cè)出泄漏孔的大小或泄漏流量；? 泄漏樣品帶來(lái)的設(shè)備污染風(fēng)險(xiǎn)。