1 、概念

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets,簡稱ODT)簡稱口崩片，它是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑?？谇槐澜馄_發(fā)的目的就是為了提高藥物使用的方便性，解決特定適應(yīng)癥和特殊患者人群的用藥順應(yīng)性。該類產(chǎn)品被設(shè)計為當(dāng)遇到唾液后能迅速崩解和溶解，而無需咀嚼、不用整片吞咽或用水服用。這種給藥方式希望能對兒童、老年、吞咽困難及服藥順應(yīng)性差的患者帶來益處。

目前，已有的口腔崩解片技術(shù)有凍干法、直接壓片法、濕法壓片法、濕法制粒壓片法等，在歐美上市的口腔崩解片主要采用凍干法或直接壓片法，直接壓片法是制備崩解片為簡單的方式，該法采用普通片劑的生產(chǎn)工藝，便可制備崩解片，但對于原輔料的粉體學(xué)性質(zhì)尤其是流動性存在特定要求。冷凍干燥法是在低溫條件下，將藥物定量分裝于一定模具中冷凍成固態(tài)，再通過升華作用去除水分。使用該種方法制備的口崩片被稱為凍干口崩片，這種片劑密度小、孔隙率大，在口腔內(nèi)能迅速崩解，口感好，但強度不高、易碎、較難保持片劑完整性。

圖1, 一種凍干片產(chǎn)品

2 、發(fā)展歷史

凍干口崩片起源于1970年代末，惠氏（Weyth）公司開展一種在水中或舌上能迅速溶解的固體制劑的處方及基本工藝研究，并在隨后引入謝勒（R.P.Scherer）公司作為合作伙伴，重點研究將其產(chǎn)業(yè)化制備的生產(chǎn)工藝。1980年代初，謝勒（R.P.Scherer）公司利用冷凍干燥技術(shù)制得了多孔疏松破片產(chǎn)品，此種產(chǎn)品不需用水送服即可快速溶于舌上，隨后將這種方法命名為Zydis。

1998年，美國FDA將口腔崩解片定義為創(chuàng)新劑型，2008年還發(fā)布口腔崩解片指南，明確定義口腔崩解片是一種含藥的固體制劑，置舌面上時，可迅速崩解?？谇槐澜馄奶攸c包括質(zhì)輕、粒徑小、所含組分溶解性好及崩解迅速。

基于凍干片的優(yōu)勢，世界各國都加大了對片劑凍干的研究，法國Farmalyoc公司開發(fā)了Lyoc技術(shù)，比利時Janssen Pharmaceutica公司開發(fā)了Quicksolv技術(shù)。美國Catalent公司將PANTEC AG公司的LyoPAN技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。中國Tofflon公司經(jīng)過多年的研究與試驗，克服重重障礙開發(fā)了LyoDT技術(shù)，打破了社會的技術(shù)壟斷，加快了中國片劑凍干的發(fā)展。

3、 凍干口崩片的優(yōu)勢

    片劑凍干提供了一種新型給藥技術(shù)，能夠給服藥困難的群體提供一種便捷的給藥解決方案，如抗拒型服藥，無水服藥等狀況。

片劑凍干制造出的凍干片，能夠在口腔內(nèi)快速分散，直接通過黏膜吸收迅速起效，改善服藥順應(yīng)性，降低肝臟首過效應(yīng)，減少毒副作用。

片劑凍干取消了傳統(tǒng)的制粒，混合，壓片，包衣等易產(chǎn)塵的工藝，大大降低了污染和交叉污染的風(fēng)險。連續(xù)生產(chǎn)給社會、患者、生產(chǎn)商以及制藥公司都能帶來巨大的利益。

4、凍干口崩片的制備工藝

?

Figure 1 凍干口崩片制備工藝流程圖

5.1 制混懸液

一般使用分散法制備凍干口崩片混懸液，其方法為將粗顆粒藥物粉碎成符合粒徑要求的微粒分散在水中，另外將輔料溶解于基質(zhì)水溶液中，再將二種溶液合并，分散均勻。由于混懸液沉降速率服從Stoke’s公式：w=【2(ρS－ρ)gr2】/9μ，從公式中可看出主藥粒徑、分散介質(zhì)粘度，主藥與分散介質(zhì)密度都是混懸液穩(wěn)定均勻的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

5.2 定量分裝

藥液配制完成以后，通過計量泵進行定量灌裝。在灌裝前首先需將包材進行沖壓成型，然后將灌裝針頭對準(zhǔn)成型的包材凹槽，再啟動灌裝程序進行灌裝，灌裝的精度必須符合《中國藥典》中對于片劑的要求。灌裝過程需對灌裝的液量進行取樣，確保灌裝的準(zhǔn)確性與一致性。由于混懸液均有良好均勻性，因此只要保證灌裝精度和均勻性，就能保證分裝到每個泡罩中的藥物含藥量是一致的。

5.3 冷凍干燥

預(yù)凍 A預(yù)凍速度：藥液分裝到泡罩后，需速凍成型：一是由于混懸液均有一定流動性，不易于生產(chǎn)中轉(zhuǎn)移，必須立即固化；二是更快的預(yù)凍速率凍結(jié)成的片劑，晶核多且小，凍干后形成孔隙比表面積大，復(fù)溶時更易與水接觸，復(fù)溶速率更快；三是速凍形成晶核小且均勻，凍干后形成孔隙均勻，片劑外觀光滑美觀，不容易形成裂片或凹凸不平。B 預(yù)凍溫度口崩片的冷凍干燥工藝過程同樣也遵從冷凍干燥基本原理，凍結(jié)溫度必須低于混懸液的*固化溫度。

常規(guī)的機械制冷不足以在極短的時間內(nèi)將藥液凍結(jié)，因此此處采用液氮直噴技術(shù)使藥液瞬間冷凝，藥液完成速凍后需要在低溫環(huán)境中儲存。

凍結(jié)后藥品在低溫環(huán)境中儲存達到過冷狀態(tài)后，再裝入片劑凍干機板層上，整個過程需快速完成或者在持續(xù)的低溫環(huán)境中自動完成，確保藥品在裝箱轉(zhuǎn)運過程中不會融化。

升華干燥 藥品裝載到凍干機的過程中，凍干機的板層需預(yù)先維持低溫，確保在持續(xù)的裝載過程中藥品不會融化。裝載完成以后，關(guān)閉凍干機箱門，降低箱內(nèi)壓力，抬高板層溫度使片劑內(nèi)水分持續(xù)升華，此過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)為干燥溫度，干燥壓力，干燥時間。需要注意的是片劑凍干傳熱方式與傳統(tǒng)注射劑西林瓶凍干可能存在較大差異，因為片劑凍干機隔板間距較小，因此輻射傳熱相對于對流傳熱對片劑升華干燥時溫度影響更大。需要合理控制隔板溫度與壓力從而控制制品溫度不要超過關(guān)鍵配方溫度，造成產(chǎn)品塌陷，影響凍干口崩片外觀與復(fù)溶速率。

解吸干燥 解吸干燥期間要除去不能被凍結(jié)的結(jié)合水。解吸干燥的溫度、壓力和維持時間決定了成品的殘余水分。但是由于泡罩材質(zhì)不同于玻璃，太高溫度會引起形變，因此片劑凍干解吸溫度常設(shè)定在20℃-30℃。

干燥結(jié)束后進行復(fù)壓摻氣，復(fù)壓速率不能太快，防止氣流將泡罩內(nèi)藥片吹出，待箱內(nèi)恢復(fù)到常壓后打開箱門進行卸料操作。

5.4 檢查包裝

干燥后的產(chǎn)品是一個*敞開的狀態(tài)，由于凍干產(chǎn)品固有的較強引濕性，進行卸料操作時，產(chǎn)品與空氣直接接觸可能會影響成品含水量，因此干燥出箱的操作需在一個控濕環(huán)境下快速完成。另外凍干片劑相比于普通片劑硬度偏低，出箱時應(yīng)避免碰撞。

藥品在速凍、凍干或轉(zhuǎn)運過程中，由于冷熱膨脹原理、干燥動力學(xué)特性和包材材料特性的影響，可能會產(chǎn)生藥品形態(tài)的異樣或破損、包材凹槽內(nèi)藥片的移位或缺失等現(xiàn)象，因此在密封包裝前需對已干燥的產(chǎn)品進行視覺識別和記錄，待包裝后進行殘次品的剔除。

干燥后的產(chǎn)品經(jīng)過視覺識別和記錄以后，進行熱熔壓合，再進行版塊裁切。裁切完成后根據(jù)視覺識別的記錄將不合格的藥版進行剔除，合格的藥品進入后續(xù)的裝盒工藝。