前言

燈檢工序中出現(xiàn)的缺陷項是目前中國無菌藥品GMP檢查中的重大缺陷之一，燈檢是藥品制劑生產(chǎn)中的一步關(guān)鍵工序，是GMP檢查員關(guān)注的重要方面。近期發(fā)布的483報告中也有燈檢工序的缺陷項。

2014年ECA成立了燈檢（Visual Inspection）工作組，美國藥典USP編寫的關(guān)于注射劑燈檢法的新章節(jié)（<1790> Visual Inspection of Injection）也在2017年8月1日開始生效。

燈檢問題越來越受到GMP檢查的關(guān)注，因此制藥企業(yè)必須加強(qiáng)燈檢工序的管理，避免出現(xiàn)燈檢檢查缺陷中的類似問題。下面我們將探討如何管理無菌藥品中燈檢工序：

無菌藥品燈檢工序的管理

目前，無菌制劑的燈檢可以分為人工檢查、半自動檢查和全自動化檢查。下面主要介紹影響人工燈檢效果的關(guān)鍵要素，以及全自動燈檢的驗證活動。半自動燈檢法參考這兩種方法。

1基于生命周期的檢查法

燈檢法的生命周期可以用下圖表示：           

首先，依據(jù)生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)，識別曾經(jīng)出現(xiàn)過的缺陷（顆粒）類型，匯總?cè)毕莓a(chǎn)品發(fā)現(xiàn)的頻次或數(shù)量，判斷顆粒的尺寸范圍。

其次，確定各個相關(guān)生產(chǎn)工序的控制參數(shù)。

第三，分析缺陷來源。

第四，優(yōu)化生產(chǎn)/工藝控制，實施有效的顆粒負(fù)荷控制措施。

第五，進(jìn)行日常監(jiān)測和定期確認(rèn)。

2燈檢的基本流程

下面是USP推薦的無菌藥品燈檢法的基本流程：

灌裝后的產(chǎn)品需進(jìn)行100%檢查。不合格品進(jìn)行記錄，并做趨勢分析；合格品需要進(jìn)一步的抽樣、測試之后，才能進(jìn)行包裝。通常，可以按照GB2828的方法，依據(jù)批量大小，確定適當(dāng)?shù)慕邮召|(zhì)量限（AQL）來進(jìn)行控制。針對不同類別的缺陷，制定不同的AQL。例如：

3人工燈檢的關(guān)鍵要素

人工燈檢的關(guān)鍵要素可以參考下面的魚骨圖：   

3.1   工作環(huán)境

房間的溫濕度、噪音、風(fēng)速等因素會對操作人員產(chǎn)生影響，還需注意房間的照明不應(yīng)影響燈檢位置的照度。

3.2   光照

照度一般要求在2000-4000lux，具體的照度值還需考慮小瓶的透明度、顏色、形式、尺寸以及劑型等因素。燈檢檢查背景分為白色背景和黑色背景。另外，采用什么樣的照明光源同樣需要在設(shè)計燈檢工序時進(jìn)行考慮。

3.3   人員確認(rèn)

首先，對燈檢人員有視力要求。

其次，燈檢人員的工作時間不宜超過4小時。

再次，燈檢人員上崗之前，應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)和確認(rèn)，并定期進(jìn)行考核或資質(zhì)再確認(rèn)。對于確認(rèn)，應(yīng)完成三次連續(xù)的成功的燈檢挑戰(zhàn)測試。再確認(rèn)則是對人員狀態(tài)的一次檢查、測試?？梢圆捎脤ｉT的測試，或者在生產(chǎn)中同步進(jìn)行再確認(rèn)。這兩種方法都是可行的，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的情況，選擇合理的、適當(dāng)?shù)姆椒ǘㄆ谶M(jìn)行人員再確認(rèn)，再確認(rèn)的周期一般為3-6個月。至少每人每年進(jìn)行一次再確認(rèn)。

3.4   檢查程序

檢查程序的開發(fā)建議采用基于生命周期的方法，如前所述。即從顆粒的各種可能來源出發(fā)，從產(chǎn)品開發(fā)和工藝設(shè)計階段就考慮對污染物質(zhì)的控制措施，包括檢查法的基本設(shè)計。人工檢查法的設(shè)計應(yīng)綜合考慮人員、環(huán)境、產(chǎn)品、器具等因素。人機(jī)工程學(xué)的因素要設(shè)計到檢查法中。

4自動燈檢機(jī)的驗證和結(jié)果判斷

使用挑戰(zhàn)樣品對全自動燈檢機(jī)進(jìn)行驗證是常規(guī)做法。

4.1   挑戰(zhàn)樣品準(zhǔn)備

挑戰(zhàn)樣品可以來源于實際生產(chǎn)中產(chǎn)生的不合格品，或者來自人工制造的樣品。不管來源如何，挑戰(zhàn)樣品必須能夠代表生產(chǎn)中可能產(chǎn)生的各類缺陷樣品。

4.2   挑戰(zhàn)樣品的維護(hù)

經(jīng)過確認(rèn)后，將不同缺陷的挑戰(zhàn)樣品組成挑戰(zhàn)樣品組，用于燈檢機(jī)的日常監(jiān)測。應(yīng)建立挑戰(zhàn)樣品的維護(hù)規(guī)程，確定樣品的使用以及更新規(guī)則。

4.3   確認(rèn)/驗證狀態(tài)的維護(hù)

應(yīng)定期使用挑戰(zhàn)樣品組對全自動燈檢機(jī)進(jìn)行測試，確認(rèn)其驗證狀態(tài)。測試的頻率應(yīng)依據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定。

總結(jié)

燈檢是無菌藥品生產(chǎn)中的一步關(guān)鍵工序，對保證產(chǎn)品質(zhì)量起到重要的作用。深入認(rèn)識燈檢法的法規(guī)要求和關(guān)鍵要素，合理設(shè)計燈檢操作規(guī)程，完善自動燈檢機(jī)的驗證，是成功實施產(chǎn)品檢查和產(chǎn)品包裝完整性的重要保障。

參考文獻(xiàn)

【1】中國藥典2015版

【2】中國GMP附錄1 無菌藥品

【3】USP <1790> Visual Inspection of Injections

          USP<1790> 注射劑燈檢

【4】PDA Survey 2014 Visual Inspection

          PDA 2014年燈檢調(diào)查

【5】GB/T 2828.1-2003 計數(shù)抽樣檢驗程序

奧星藥品生命周期合規(guī)性咨詢服務(wù)部成立于2000年，擁有多名來自制藥行業(yè)發(fā)達(dá)國家的GxP專家，及國內(nèi)GMP專家和注冊顧問，并與國外咨詢機(jī)構(gòu)合作。服務(wù)部以法規(guī)指南作，以制藥質(zhì)量體系為中心，通過強(qiáng)有力的項目管理實施團(tuán)隊，經(jīng)驗豐富的國外顧問和專家，以及成套的歐美*驗證儀器，為制藥行業(yè)提供符合FDA，EMA， CFDA，MHRA，PIC/S，WHO等要求的GxP合規(guī)服務(wù)。迄今為止，我們已經(jīng)服務(wù)了幾百家制藥企業(yè)，本著以客戶滿意為中心的理念，奧星從研發(fā)質(zhì)量體系咨詢、技術(shù)轉(zhuǎn)移咨詢、驗證咨詢與測試、數(shù)據(jù)可靠性咨詢、質(zhì)量體系咨詢、運(yùn)營咨詢、注冊報批及培訓(xùn)等方面為制藥行業(yè)提供涵蓋藥品生命周期合規(guī)性咨詢服務(wù)，致力于推動國內(nèi)制藥企業(yè)和新興國家的綜合管理水平提升至歐美標(biāo)準(zhǔn)。

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