智陽公司對(duì)流化床制粒影響因素的研究與探討

常州市智陽機(jī)械設(shè)備有限公司是一家專業(yè)從事制粒，干燥，混合，壓片，包衣，制丸，粉碎、周轉(zhuǎn)，上料等設(shè)備的廠家。專業(yè)從事流化床制粒包衣機(jī)多年，積累了豐富的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。我公司生產(chǎn)的流化床系列設(shè)備獲得歐盟CE證委員會(huì)頒發(fā)的“CE認(rèn)證證書”。

     下面主要講講流化床制粒有哪些影響因素。

     流化床制粒（fluidized bed granulation）又稱沸騰制粒，指利用氣流使粉末物料懸浮呈沸騰狀，再噴入霧狀粘合劑使粉末結(jié)合成粒，zui后得到干燥的顆粒。在此過程中，物料的混合、制粒、干燥同時(shí)完成，因此又稱一步制粒。1964年Scott等將Wurster方法作了改進(jìn)并應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)。我國于1980年引進(jìn)沸騰制粒、包衣設(shè)備，可取代傳統(tǒng)濕法制粒。

  1、　流化床的結(jié)構(gòu)和作用原理

    流化床制粒機(jī)由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空氣進(jìn)出口、物料進(jìn)出口等部分組成。經(jīng)凈化的空氣加熱后通過篩板進(jìn)入容器，加熱物料并使其呈流態(tài)化。此時(shí)粘合劑以霧狀噴入，使物料粉末聚結(jié)成粒子核，進(jìn)而形成顆粒，同步干燥，得到多孔性、表面積較大的柔軟顆粒。 

 2、　流化床制粒的優(yōu)點(diǎn)

    與擠出制粒相比，流化床制粒有以下優(yōu)點(diǎn)： (1)混合、制粒、干燥一次完成，生產(chǎn)工藝簡單、自動(dòng)化程度高；(2)所得顆粒圓整、均勻，溶解性能好；(3)顆粒的流動(dòng)性和可壓性好，壓片時(shí)片重波動(dòng)幅度小，所得片劑崩解性能好、外觀質(zhì)量佳；(4) 顆粒間較少或幾不發(fā)生可溶性成分遷移，減小了由此造成片劑含量不均勻的可能性；(5)在密閉容器內(nèi)操作，無粉塵飛揚(yáng)，符合GMP要求。流化床適于中成藥，尤其是浸膏量大、輔料相對(duì)較少的中藥顆粒的制備，及對(duì)濕和熱敏感的藥物制粒。

 3 影響流化床制粒的因素

 3.1 制粒材料

    用親水性材料制粒時(shí)，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需藉粘合劑的架橋作用才能黏結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒度必須達(dá)到80目以上，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可改善制粒效果。

    吸濕性材料黏性強(qiáng)、流動(dòng)性差、引濕性強(qiáng)，在貯存過程中易吸潮，若用以制粒則受熱時(shí)會(huì)使其中易溶成分溶解導(dǎo)致物料軟化結(jié)塊，未噴霧即出現(xiàn)粘篩和大面積結(jié)塊，沸騰幾乎停止(又稱塌床）。因此，在制粒前應(yīng)先進(jìn)行干燥。經(jīng)噴霧干燥的浸膏粉粒松散均勻、含水量低、流動(dòng)性好，易于“流化”，是目前沸騰制粒粉料。對(duì)于黏性特別大和引濕性強(qiáng)的浸膏粉，可制成濃縮流浸膏作為粘合劑噴霧，以其它黏性不大的原、輔料做顆粒母核。吸濕性較差(如淀粉)的材料成粒較困難，如以水為粘合劑，制得的淀粉顆粒細(xì)小，且較松散；改用淀粉漿或糊精漿等黏度較大的溶液作粘合劑，可制得較大粒徑的顆粒。

    若中藥浸膏粉與輔料的密度相差較大，則沸騰時(shí)從下至上的物料密度逐漸減小，無法混勻，成粒也困難，壓得的片劑色斑嚴(yán)重。對(duì)此可采用前述制成濃縮流浸膏作粘合劑噴霧的方法解決。但也可能會(huì)帶來兩個(gè)問題：(1)流浸膏黏度過大，噴槍易堵塞，所得顆粒粒徑也偏大；(2)所得顆粒中流浸膏的含量偏低，與處方量不匹配。此時(shí)必須選擇適當(dāng)?shù)妮o料或改進(jìn)前處理。

    制粒材料本身的含水量也會(huì)影響顆粒質(zhì)量。一般情況下，顆粒粒徑隨含水量的增加而增大。因此，進(jìn)料后應(yīng)先預(yù)熱物料進(jìn)行適當(dāng)干燥，再噴粘合劑。 

   3.2　進(jìn)風(fēng)溫度

    進(jìn)風(fēng)溫度高，溶劑蒸發(fā)快，降低了粘合劑對(duì)粉末的潤濕和滲透能力，所得顆粒粒徑小、脆性大、松密度和流動(dòng)性??；有些粘合劑霧滴在接觸粉料前就己揮干，造成顆粒中細(xì)粉較多。若溫度過高，還會(huì)使顆粒表面的溶劑蒸發(fā)過快，得到大量外干內(nèi)濕、色深的大顆粒。此外，有些粉料高溫下易軟化，且黏性增大、流動(dòng)性變差，易粘附在容器壁上，逐漸結(jié)成大的團(tuán)塊；甚至物料熔融、粘結(jié)在篩板上，堵塞網(wǎng)眼造成塌床。溫度過低，則濕顆粒不能及時(shí)干燥，相互聚結(jié)成大的團(tuán)塊，也會(huì)造成塌床。 

   3.3　進(jìn)風(fēng)濕度

    進(jìn)風(fēng)濕度大，則濕顆粒不能及時(shí)干燥，易粘結(jié)粉料。當(dāng)以易吸濕的中藥浸膏粉為底料時(shí)，若進(jìn)風(fēng)濕度大，往往可能在物料預(yù)熱時(shí)就產(chǎn)生大量結(jié)塊，造成塌床。因此，應(yīng)控制環(huán)境濕度，降低進(jìn)風(fēng)空氣的濕度。 

   3.4　粘合劑黏度

    粘合劑黏度大，形成的霧滴大，所得顆粒粒徑大、脆性小、硬度大。也易使物料結(jié)塊，堵塞噴嘴，造成粘合劑實(shí)際流速低，顆粒中細(xì)粉多；甚至在噴嘴處會(huì)有粘合劑的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合劑黏度低，則形成的霧滴小，物料成粒困難，所得顆粒中細(xì)粉偏多，且較松散。 

   3.5　粘合劑流速

    粘合劑流速大，形成的霧滴大，則粘合劑的潤濕和滲透能力大，所得顆粒粒徑大，脆性小。在霧化壓力確定的條件下，粘合劑流速增加，顆粒的堆密度大。流速過大時(shí)，濕顆粒不能及時(shí)干燥會(huì)聚結(jié)成團(tuán)塊，造成塌床；較小時(shí)，顆粒粒徑小，有時(shí)因霧滴較小而易失去溶劑造成顆粒中細(xì)粉多。 

   3.6　霧化空氣壓力

    壓力增大，易使粘合劑形成細(xì)霧，降低對(duì)粉末的濕潤能力，所得顆粒粒徑小、脆性大，而松密度和流動(dòng)性則不受影響。壓力過高會(huì)改變流化狀態(tài)，使氣流紊亂，粉粒在局部結(jié)塊；壓力較小則粘合劑霧滴大，顆粒粒徑大。 

   3.7　風(fēng)量

    風(fēng)量指進(jìn)入容器的空氣量，其大?。赏ㄟ^調(diào)節(jié)風(fēng)門大小控制）直接影響物料的沸騰狀態(tài)。風(fēng)量大，物料保持良好的沸騰狀態(tài)，有利于制粒，且熱交換快，顆粒干燥及時(shí)，但細(xì)粉也稍偏多。但若風(fēng)量過大，物料沸騰高度過于接近噴槍，致使粘合劑霧化后還未分散就與物料接觸，所得顆粒粒度不均勻。且捕集袋上也容易堆積大量粉塵，影響正常操作。風(fēng)量小，物料沸騰狀態(tài)差，濕顆粒干燥不及時(shí)，易造成塌床。 

   3.8　噴嘴位置

    噴嘴位于流化室頂部，其高度影響顆粒的粒徑分布。為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。噴嘴位置越接近流化粉體，所得顆粒粒徑越大，脆性下降，但流動(dòng)性變化甚微，松密度變化也不大；但過近時(shí)，易產(chǎn)生與風(fēng)量過大時(shí)相同的情況。若位置過高，則會(huì)使粘合劑噴到壁上，使顆粒中細(xì)粉增多。 

   3.9　靜床深度

    靜床深度是指物料沸騰前占容器的深度，其大小取決于機(jī)械設(shè)計(jì)的生產(chǎn)量和物料性質(zhì)。采用錐形床時(shí)，靜床深度低，顆粒成長明顯。因在線速度小，近壁處流化性不佳，靜床深度愈大這種情況愈明顯。靜床深度較淺時(shí)流化效果好，粒子均有機(jī)會(huì)與霧滴相遇，達(dá)到傳熱、傳質(zhì)效果。若太淺則氣流直接穿透物料層，不能形成較好的流化狀態(tài)，影響顆粒質(zhì)量。 

   3.10　其它因素

    噴槍種類、捕集袋質(zhì)量及振搖頻次對(duì)顆粒質(zhì)量也有一定影響。影響粘合劑霧化效果的因素有粘合劑黏度、流速、霧化空氣壓力及噴槍種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等）。單氣流噴槍價(jià)廉但霧化效果欠佳；雙氣流噴槍價(jià)格合理、效果較佳。使用時(shí)應(yīng)選擇霧化壓力低、霧粒粒徑分布窄、霧錐對(duì)稱的噴槍和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性強(qiáng)的粉料較多，應(yīng)增加振搖頻次。顆粒成型后，若干燥溫度過高、時(shí)間過長，顆粒之間磨擦也會(huì)產(chǎn)生較多的細(xì)粉。 

   4　流化床制粒在實(shí)際生產(chǎn)中的問題

    一般顆粒粒徑偏大時(shí)，可采用降低粘合劑流速、在其中加入水或乙醇、加熱以降低黏度，以及提高進(jìn)風(fēng)溫度或加大風(fēng)門的方法解決；粒徑偏小時(shí)則反之。但有時(shí)加大粘合劑流速會(huì)使大顆粒的粒徑進(jìn)一步增大，同時(shí)細(xì)粉量反而更多。其原因是粉粒量過大，或粘合劑總量偏低、流速偏大，使粘合劑不能均勻分布，使一部分粉粒無法接觸粘合劑。此時(shí)要降低固體物料投料量，或降低粘合劑流速并增加其總量，以改善其均勻性，提高顆粒質(zhì)量。 

    當(dāng)連續(xù)使用流化床制粒機(jī)時(shí)，篩板的網(wǎng)眼易被細(xì)粉堵塞，捕集袋上也會(huì)粘附較多的細(xì)粉，造成風(fēng)量降低，顆粒不易干燥而結(jié)塊；有時(shí)干燥時(shí)間延長數(shù)倍，顆粒均勻性差。因此，連續(xù)使用一段時(shí)間后，應(yīng)清洗容器和篩板，必要時(shí)更換捕集袋（可觀察“捕集袋負(fù)壓”這一參數(shù)，當(dāng)捕集袋粘附有較多細(xì)粉時(shí)，通透性會(huì)變差，此參數(shù)值會(huì)變大）。靜電是引起細(xì)粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕集袋支架上連接導(dǎo)線，將靜電導(dǎo)走。

    此外，流化床制得的顆粒以及后序加工生產(chǎn)的片劑等都有衛(wèi)生學(xué)要求。因此在生產(chǎn)過程中對(duì)所接觸的熱空氣、壓縮空氣都應(yīng)保證無菌。熱空氣一般來源于潔凈區(qū)的空氣，本身具有一定的潔凈級(jí)別。并且在進(jìn)氣管道中都裝有初、中效或過濾器，以保證空氣質(zhì)量；壓縮空氣應(yīng)用無油壓縮機(jī)及壓縮空氣吸附式干燥器，所用管道為不銹鋼。采用AO級(jí) (5×10-7）空氣過濾器，二級(jí)過濾器選用ACS級(jí)（除臭過濾器）。定期檢查，定期更換過濾介質(zhì)，并對(duì)管路清洗消毒。生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)設(shè)備的清洗也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要一環(huán)。隨著制劑裝備的發(fā)展，在位清洗技術(shù)（clean-in-place,CIP）被引入醫(yī)藥生產(chǎn)中。 CIP清洗技術(shù)符合GMP的要求，是生物制藥行業(yè)的發(fā)展方向。CIP洗滌過程是物理作用和化學(xué)作用兩方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流體噴射和機(jī)械攪拌；而化學(xué)作用則是通過水、表面活性劑、堿、酸和衛(wèi)生消毒劑進(jìn)行的，占有主要地位。在位清洗流化床內(nèi)一般裝有能360°噴射液體的高壓噴頭，其通過管道與控制系統(tǒng)及清洗液（洗滌劑、純水等）相連，清洗過程能按預(yù)先設(shè)置的清洗程序自動(dòng)進(jìn)行（無須拆卸設(shè)備），以將設(shè)備內(nèi)部*洗凈并消毒。

   5 結(jié)語

    流化床制粒所得顆粒的粒徑是顆粒長大和在外力作用下磨損二者保持平衡的結(jié)果。本法技術(shù)要求較高，需綜合考慮粘合劑的噴霧效果和物料的流化狀態(tài)，以制得質(zhì)量合格的顆粒。