冷鏈管理中的凍融技術(shù)發(fā)展面臨挑戰(zhàn)
隨著生物制藥市場(chǎng)不斷發(fā)展，分子管線日趨豐富及復(fù)雜，這意味著敏感型藥物及中間體的數(shù)量和種類(lèi)日益增多，如mRNA疫苗，這個(gè)趨勢(shì)導(dǎo)致市場(chǎng)對(duì)凍融平臺(tái)方案的需求增加，以支持生物制品原液或中間體的低溫儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)和配送。但某些生物制品可能對(duì)冷凍濃縮和解凍造成的不利影響十分敏感，比如pH值改變、離子重新分布、蛋白質(zhì)變性和相分離等，為避免出現(xiàn)上述不利結(jié)果，認(rèn)真考量并規(guī)劃整個(gè)凍融過(guò)程至關(guān)重要。
凍融技術(shù)并不通用，各制藥公司可能面臨不同的壓力和驅(qū)動(dòng)力，這些壓力和驅(qū)動(dòng)力決定著他們的運(yùn)營(yíng)策略。因此，在挑選適合其供應(yīng)鏈的最佳凍融平臺(tái)時(shí)，各公司的決策過(guò)程和結(jié)果也有區(qū)別。
為什么選擇冷凍？因?yàn)槔鋬鰞?yōu)勢(shì)顯著
• 低溫可減少化學(xué)和生物降解，并限制微生物生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)原液的保質(zhì)期。
• 冷凍能提高工藝流程的靈活性并實(shí)現(xiàn)批量處理。
• 冷凍可減少產(chǎn)品和容器之間的相互作用，從而降低可提取物和可浸出物帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)如何選擇合適的冷鏈管理技術(shù)？
進(jìn)行藥物研發(fā)及生產(chǎn)時(shí)，從細(xì)胞系開(kāi)發(fā)到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的多個(gè)階段都可能需要進(jìn)行冷凍運(yùn)輸。上游生產(chǎn)中涉及的冷凍操作，是為了將細(xì)胞從主細(xì)胞庫(kù)或工作細(xì)胞庫(kù)中轉(zhuǎn)移出來(lái)加以培養(yǎng)，這一步驟需要采用密閉系統(tǒng)以確保無(wú)菌處理，還需要具備在超低溫條件下保存細(xì)胞的能力，以及簡(jiǎn)化冷鏈管理。下游生產(chǎn)中可能會(huì)涉及到中間體的冷凍操作，而最大的應(yīng)用點(diǎn)在于原液的冷凍、儲(chǔ)存及解凍。隨著生物醫(yī)藥制造日益全球化，冷鏈運(yùn)輸需求也大幅增加。如何將疫苗、重組治療性蛋白等高價(jià)值生物制品安全便捷地運(yùn)輸?shù)较乱粋€(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地，這也需要可靠的解決方案。除保證無(wú)菌處理和容器完整性外，制藥廠商還需要確保產(chǎn)品在解凍后充分混勻。
生物制品的來(lái)源和功能特征十分多樣。每種產(chǎn)品都有其不同特性，需要獨(dú)特的生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件。比如蛋白質(zhì)和mRNA疫苗的儲(chǔ)存和運(yùn)輸溫度常常處于-20℃~-80℃之間，但細(xì)胞對(duì)溫度更為敏感，一般需要按照特定的冷卻梯度將其冷卻至超低溫狀態(tài)(<-135 ℃)進(jìn)行儲(chǔ)存，以確保細(xì)胞活性。生物制品對(duì)溫度的要求關(guān)系到選擇合適的凍存容器，即凍存容器必須確保力學(xué)性能與所需溫度范圍兼容。
接著，制藥廠商應(yīng)確定原液的冷凍和儲(chǔ)存方式。使用傳統(tǒng)的冰箱還是鼓風(fēng)式冷凍機(jī)還是平板接觸式可控凍融機(jī)？應(yīng)該采用可控速率冷凍還是被動(dòng)冷凍技術(shù)？如果需要運(yùn)輸，必須選擇合適的物流服務(wù)公司，并確保其擁有先進(jìn)的技術(shù)和環(huán)境監(jiān)測(cè)手段。相關(guān)決策還必須兼顧解凍過(guò)程，應(yīng)該選擇被動(dòng)解凍還是受控解凍？最后，還需要考慮料液在冷凍前如何進(jìn)行分裝、解凍后如何進(jìn)行排液？下一步工藝流程是否包含混勻？最終的決策將取決于生物制品及其所處的生命周期階段，并依賴(lài)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)這一需求的驅(qū)動(dòng)。
賽多利斯提供多種不同凍融平臺(tái)解決方案，以應(yīng)對(duì)不同客戶的不同需求：
• 對(duì)于結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的生物制品原液，可以在現(xiàn)有冷凍設(shè)施上使用Celsius® FFT靈活凍融袋作為凍融容器，裝液量規(guī)格涵蓋2L、4L、6L和12L；
• 對(duì)于敏感型的生物制品原液，引入快速可控凍融解決方案Celsius® FFTp臥式平板凍融機(jī)搭配Celsius® FFTp靈活凍融袋是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，此方案可以有效減緩冷凍濃縮效應(yīng)，降低凍融過(guò)程造成產(chǎn)品質(zhì)量下降的風(fēng)險(xiǎn)，單批處理量高達(dá)120L；
• 而對(duì)于一些想要實(shí)現(xiàn)不同體積規(guī)模下，原液的凍融效果仍能夠保持一致的客戶需求來(lái)說(shuō)，Celsius® CFT平臺(tái)解決方案是理想選擇，可最大限度減少人工操作，并實(shí)現(xiàn)整個(gè)凍融運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)可追溯，單批處理量高達(dá)100L。
• 需要對(duì)原液凍融工藝進(jìn)行開(kāi)發(fā)與監(jiān)測(cè)，可以選擇適用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)或穩(wěn)定性研究的臺(tái)式可控凍融系統(tǒng)Celsius® S3，同時(shí)它也是Celsius® CFT的縮小模型；
• 對(duì)于單批處理量高達(dá)200L及以上的原液，Celsius® FFT platform大體積凍融平臺(tái)解決方案能夠滿足用戶的大規(guī)模生產(chǎn)。
涉及冷凍料液的運(yùn)輸，不僅需要考慮其運(yùn)輸過(guò)程中的溫度穩(wěn)定性，前提條件更應(yīng)考慮運(yùn)輸安全性，而這一點(diǎn)往往容易被制藥廠商所忽略。賽多利斯提供的凍融平臺(tái)解決方案，包含相應(yīng)的運(yùn)輸解決方案，并且根據(jù)ASTM D4169條款進(jìn)行了機(jī)械運(yùn)輸驗(yàn)證，根據(jù)ISTA 7D進(jìn)行了極端夏季和冬季條件下的溫度驗(yàn)證。
可靠冷鏈的重要性
冷鏈管理解決方案需要順應(yīng)生物制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)。
• 強(qiáng)大的冷鏈有賴(lài)于安全、簡(jiǎn)單、可靠的儲(chǔ)運(yùn)解決方案；
• 敏感型原液需要在安全條件下及時(shí)運(yùn)輸；
• 瓶子、不銹鋼罐等傳統(tǒng)冷凍方法可被采用速率可控技術(shù)的端到端凍融平臺(tái)方案取代。
量身定制，各有所好
總的來(lái)說(shuō)，生物制藥公司有其獨(dú)特的應(yīng)用需求，具體取決于業(yè)務(wù)類(lèi)型、開(kāi)發(fā)階段和產(chǎn)能。比如CMO由于項(xiàng)目的多樣性和差異性，所需要的凍融方案各不相同；而對(duì)于一些初創(chuàng)或小型制藥廠商，優(yōu)先考慮是選擇合適的凍融容器確保料液的安全性，并且不會(huì)增加額外的硬件設(shè)施投入。實(shí)施有效的冷鏈管理解決方案常被認(rèn)為既昂貴又復(fù)雜，但如果發(fā)生原液凍融操作流程中或者冷凍運(yùn)輸后料液泄漏等問(wèn)題，其整改成本會(huì)更加高昂。隨著mRNA疫苗和細(xì)胞療法等先進(jìn)療法產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，確保冷鏈可靠運(yùn)行的解決方案將成為重中之重。
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2.Lipowicz, M. (2018).Biopharma cold-chain market forecast.Pharmaceutical Commerce, 13(3).Retrieved from
3.Shelley, S. (2020).Today’s pharma cold chain is going cryogenic.Pharmaceutical Commerce, 15(3).Retrieved from
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