什么是鋁佐劑？
佐劑(adjuvant)的詞源是希臘語“adjuvare”，意為“幫助或援助”。佐劑是疫苗的靈魂，他可以在保障安全的前提下使疫苗變得更有效
鋁佐劑是目前應(yīng)用廣的一種免疫佐劑, 鋁佐劑作為一種吸附劑，能從溶液中強烈吸附蛋白質(zhì)抗原，形成沉淀。當(dāng)其接種到機體內(nèi)后可形成一個“抗原庫”，緩慢釋放出抗原，充分延長了抗原的作用時間。
鋁佐劑的歷史？
鋁佐劑是迄今為止使用廣泛的人用疫苗佐劑，在已上市疫苗中顯示出可接受的安全性和有效性。1926年，Glenny等首次發(fā)現(xiàn)鋁鹽沉淀的白喉類毒素懸液在豚鼠中比單獨的白喉類毒素具有更高的免疫原性。1932年，鋁佐劑首次
被用于白喉疫苗的制備，改善了其免疫效果。1939年，氫氧化鋁佐劑誕生，從而實現(xiàn)了鋁佐劑的商業(yè)化。隨著時間推移，鋁佐劑被先后用于百日咳、白喉、破傷風(fēng)、甲型肝炎、乙型肝炎和狂犬病疫苗等。
常用鋁佐劑的分類有哪些？
目前主要的鋁佐劑包括: 氫氧化鋁佐劑和磷酸鋁佐劑兩種。
氫氧化鋁佐劑：氫氧化鋁佐劑是以鋁羥基形式存在的, 其羥基可以提供或接受質(zhì)子, 從而表現(xiàn)為兩性化合物。在pH7.4的溶液中呈陽離子形式存在,是陰離子抗原的良好吸附。
磷酸鋁佐劑：磷酸鋁佐劑不是單一的物質(zhì), 而是羥基磷酸鋁復(fù)合物,磷酸基團(tuán)對羥基地置換程度取決于反應(yīng)物和沉淀的條件及其等電點, 商品磷酸鋁佐劑的等電點是5.0, 在pH 7.4的溶液中呈陰離子形式存在,是陽離子抗原的良好吸附劑。
鋁佐劑的工作原理
佐劑的吸附作用
氫氧化鋁佐劑表面含有羥基，與陰離子抗原和佐劑具有相反電荷, 靜電引力發(fā)揮重要作用；
磷酸鋁佐劑：當(dāng)抗原中含有磷酸基團(tuán)時, 磷酸基團(tuán)和鋁佐劑表面的羥基發(fā)生配體交換，誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化, 使磷酸基團(tuán)易于和表面的鋁離子發(fā)生作用形成內(nèi)球復(fù)合體。不含磷酸基團(tuán)的蛋白抗原與鋁佐劑的吸附機制以靜電吸附作用為主。其中靜電吸附普遍, 而配體交換作用強。
鋁佐劑的作用機理
鋁佐劑的作用機理主要分3個方面：
• 它使可溶性抗原微?；?，從而通過樹突狀細(xì)胞的吞噬作用加強吸收；
• 它將抗原鎖定在抗原呈遞細(xì)胞上，同時加強抗原呈遞；
• 它將抗原保留在注射部位，通過釋放細(xì)胞因子和誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，使抗原呈遞細(xì)胞有時間被招募。
鋁佐劑的制備
氫氧化鋁佐劑的制備
磷酸鋁佐劑的制備
鋁佐劑制備的工藝流程
鋁佐劑制備中的難點
采用一次性產(chǎn)品制備鋁佐劑的過程中，通常需要過夜沉淀和反復(fù)漂洗步驟，保證佐劑快速重懸是非常重要的。由于鋁佐劑很重，因此如何實現(xiàn)快速且穩(wěn)定的攪拌及重懸是制備中的難點。
此外，鋁佐劑配制需要用到配液袋和多個儲液袋，非常考驗袋子的性能，建議選擇驗證資料充足的產(chǎn)品，包括但不限于:物理強度驗證、化學(xué)兼容性驗證.可提取物驗證等。其中，100%純乙醇的可提取物驗證可以覆蓋強酸、強堿和高鹽溶液，加快終端制劑可提取物風(fēng)險評估的速度。
如何實現(xiàn)快速高效的制備工藝
目前一次性的攪拌系統(tǒng)主要分為磁力攪拌和磁懸浮攪拌兩種，Sartorius磁懸浮混勻系統(tǒng)Promixer最高轉(zhuǎn)速可達(dá)750 rpm，以50L配液系統(tǒng)為例，按照P/V等體積功率進(jìn)行計算，Promixer 750 rpm的滿功率攪拌效果等于磁力攪拌系統(tǒng)575.3 rpm。
磁力混勻系統(tǒng)很難達(dá)到575.3 rpm, 而且磁力攪拌漿底部會和袋子產(chǎn)生摩擦，長時間高速運行有增加粒子釋放的風(fēng)險，而Promixer的攪拌槳懸浮在溶液中，攪拌過程中無摩擦產(chǎn)生，避免了由于摩擦而造成的粒子釋放風(fēng)險，Promixer混勻系統(tǒng)最高攪拌轉(zhuǎn)速可達(dá)750rpm，可以實現(xiàn)更快的鋁佐劑制備與重懸。
注：上述一次性混勻產(chǎn)品可按工藝需求進(jìn)行靈活定制，例如袋子體積、管路、接頭、相關(guān)材質(zhì)等。
另外，考慮到鋁佐劑配置過程中涉及到添加緩沖液及取樣等多種操作，并且不同產(chǎn)品有不同的配置需求，涉及到的攪拌袋及分裝管路組件通常需要定制化設(shè)計?；谫惗嗬沟谋就粱芰?，我們可以更加靈活高效的提供本地定制設(shè)計并實現(xiàn)本地生產(chǎn)，為疫苗行業(yè)客戶增加一份保障。
總 結(jié)
Sartorius鋁佐劑配置的解決方案共含3部分：
1. Promixer混勻系統(tǒng)；
2. Flexsafe一次性混勻、儲液袋；
3. 帶有多個無菌接頭的Tranferset。
該解決方案可以快速、有效的完成鋁佐劑制備過程中配制、洗滌、重懸、分裝步驟，產(chǎn)品優(yōu)勢詳見下表：
Sartorius在鋁佐劑制備階段擁有完整的一次性解決方案，結(jié)合上述產(chǎn)品優(yōu)勢及本地設(shè)計和生產(chǎn)能力，可有效縮短研發(fā)到上市的時間，提高商業(yè)化生產(chǎn)效率。
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