制藥用水廣泛用于藥品生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備，同時(shí)也被用作溶劑、沖洗劑等。制藥用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，與藥品的安全息息相關(guān)。概述分析了中國(guó)、美國(guó)和歐盟制藥用水的管理、質(zhì)量控制要求及其差異，同時(shí)探討了制藥用水分類、注射用水制法及制藥用水微生物控制，為國(guó)內(nèi)制藥用水相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)及科學(xué)監(jiān)管提供參考。

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制藥用水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，廣泛用于藥品生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備，同時(shí)也被用作溶劑、沖洗劑等［1］。制藥用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾發(fā)布多起因制藥用水微生物污染等導(dǎo)致的藥品召回事件或者警告信［2］。目前，國(guó)內(nèi)外主要藥典均規(guī)定了制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，但各國(guó)對(duì)制藥用水的分類、制備方法及質(zhì)量控制要求存在差異。本文匯總概括了中國(guó)、美國(guó)和歐洲制藥用水的管理和技術(shù)要求，并對(duì)其分類及質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了對(duì)比分析，為國(guó)內(nèi)制藥用水相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)及科學(xué)監(jiān)管提供參考。

Part

1

國(guó)內(nèi)外制藥用水的分類及相關(guān)規(guī)定

1.1

中國(guó)

《中國(guó)藥典》2000 年版（ChP 2000）收載制藥用水，ChP 2020 規(guī)定制藥用水依其使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。

制藥用水至少應(yīng)符合飲用水的要求。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》［3］。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得，應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（ChP）細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝，其質(zhì)量應(yīng)符合ChP 注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，臨床上主要用于沖洗劑、注射劑配制的溶劑或稀釋劑，其質(zhì)量應(yīng)符合ChP 滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定［1］。

中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）2010 年修訂版對(duì)制藥用水的質(zhì)量控制，制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)以及制藥用水的制備、貯存和分配等均有嚴(yán)格的規(guī)定及要求。同時(shí)明確制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途的規(guī)定，并符合ChP 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，同時(shí)明確制藥用水至少為純化水。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)等［4］。

1.2

美國(guó)

《美國(guó)藥典》（USP）第1 版收載了純化水與注射用水，USP 第23 版增加了純化水和注射用水電導(dǎo)率和總有機(jī)碳（TOC）的測(cè)定，2018 年修訂版USP<1231>制藥用水正式生效?，F(xiàn)行的第2022 年版《美國(guó)藥典》（USP 2022）收載的通則<1231>制藥用水包括散裝水（bulk waters）、包裝水（sterile waters，無(wú)菌水）等，散裝水包括純化水（purified water）、注射用水（water for injection）、透析用水（water for hemodialysis）及純蒸汽（pure steam）；包裝水包括滅菌純化水（sterile purified water）、滅菌注射用水（sterile water for injection）、抑菌注射用水（bacteriostatic water for injection）、滅菌沖洗用水（sterile water for irrigation）、滅菌吸入用水（sterilewater for inhalation）；另外還包括其他類型的無(wú)氨水、無(wú)二氧化碳水、去離子水等。用于生產(chǎn)純化水的質(zhì)量水源為符合美國(guó)環(huán)保署、歐盟（EU）、日本或世界衛(wèi)生組織（WHO）的飲用水，純化水可通過(guò)去離子法、蒸餾法、離子交換法、反滲透法、過(guò)濾法等技術(shù)進(jìn)行制備。注射用水是通過(guò)蒸餾法或采用等同或優(yōu)于蒸餾法的方法進(jìn)行制備［5］。美國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）沒(méi)有直接規(guī)定制藥用水的相關(guān)要求，但對(duì)制藥用水系統(tǒng)提出了要求（如要求管道材質(zhì)為316 L 不銹鋼、靜止保存24 h 內(nèi)使用等），同時(shí)明確生產(chǎn)無(wú)菌藥品時(shí)，最后沖洗用水的質(zhì)量要達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)等［6］。

1.3

歐盟

《歐洲藥典》（EP）最早于1969 年收載純化水，1979 年收錄注射用水，2017 年生效了等同蒸餾技術(shù)的方法用于注射用水的制備，2019 年刪除了高純水并新增提取用水?，F(xiàn)行版EP（EP 10.6）制藥用水包括純化水、注射用水、提取用水。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法進(jìn)行制備，注射用水由純化水經(jīng)蒸餾法、反滲透法、超濾法、納濾法、電去離子等方法制備得到的制藥用水。純化水分為散裝純化水（purified water in bulk）和包裝純化水（purified water in containers）。注射用水包括散裝注射用水（water for injections in bulk）、滅菌注射用水（sterilised water for injections）。EP 明確要求如果散裝純化水的電導(dǎo)率檢測(cè)結(jié)果不符合規(guī)定要求，應(yīng)開(kāi)展元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［7-9］。

EU 于2021 年發(fā)布了更新的《制藥用水質(zhì)量指南》［10］，該指南用以指導(dǎo)人用、獸用制劑和原料生產(chǎn)時(shí)制藥用水的選擇，幫助申請(qǐng)人在申報(bào)藥品上市及補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)準(zhǔn)確選擇制藥用水的級(jí)別等。指南明確要求制藥用水要滿足EP 的要求，對(duì)制藥用水的純化、貯存系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證要求等，同時(shí)分別明確原料藥生產(chǎn)、制劑、清潔或淋洗等的可接受水質(zhì)要求，其中制劑制粒、片劑包衣和非無(wú)菌凍干前配方可接受使用的水質(zhì)為純化水，而無(wú)菌凍干前配方使用的水質(zhì)應(yīng)為注射用水。

此外，EU《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（EU GMP）明確了制藥用水的制備、貯存和分配等相關(guān)要求，新修訂的“附錄1”<無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)>還明確了注射用水系統(tǒng)應(yīng)裝備監(jiān)測(cè)TOC 和電導(dǎo)率等的連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并要求作為直接滅菌用的蒸汽應(yīng)符合相應(yīng)要求。

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2

制藥用水質(zhì)量控制要求

2.1

國(guó)內(nèi)外藥典制藥用水質(zhì)量控制一般要求

ChP、USP 和EP 均規(guī)定了制藥用水的質(zhì)量控制一般要求，散裝純化水、注射用水控制要求匯總見(jiàn)表1。對(duì)比分析顯示ChP 較EP、USP 對(duì)硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬等控制項(xiàng)進(jìn)行檢查［11］；另外，EP 明確如散裝純化水電導(dǎo)率不符合要求，應(yīng)進(jìn)行元素雜質(zhì)評(píng)估，如用于透析液的制備還需檢測(cè)鋁元素和細(xì)菌內(nèi)毒素。與EP、USP 比較，ChP 注射用水對(duì)酸堿度、氨、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬等控制項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)，EP 明確用于制備透析液的散裝注射用水應(yīng)檢測(cè)鋁元素。ChP、USP、EP 均規(guī)定純化水中微生物每毫升不得過(guò)100 cfu，注射用水每100 毫升不得過(guò)10 cfu。

表1 各國(guó)藥典純化水和注射用水的質(zhì)控項(xiàng)對(duì)比

2.2

制藥用水關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)

2.2.1 電導(dǎo)率

電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位是S·cm−1或μS·cm−1［1］。電導(dǎo)率是制藥用水的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，其與制藥用水的純度密切相關(guān)，純度越髙電導(dǎo)率越小。電導(dǎo)率可快速監(jiān)測(cè)制藥用水中電解質(zhì)的總量，可反映水中氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳等無(wú)機(jī)電解質(zhì)含量。因此，各國(guó)藥典對(duì)制藥用水電導(dǎo)率均有明確規(guī)定，對(duì)于純化水，ChP 電導(dǎo)率控制要求與EP 基本一致，較USP 寬松，在25 ℃ 條件下ChP 和EP 電導(dǎo)率限度均為≤5.1 μS·cm−1（25 ℃），而USP 嚴(yán)格為≤1.3 μS·cm−1 ；對(duì)于注射用水，ChP 電導(dǎo)率控制限度與USP、EP 一致，在25 ℃ 條件下，限度均為≤1.3 μS·cm−1［1，12-13］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定方法，大多采用水-電解質(zhì)二元混合體系的分析和總電解質(zhì)濃度的測(cè)定，該檢測(cè)方法快速、精確且操作簡(jiǎn)單，能在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)水處理系統(tǒng)的工作情況。另外，要注意電導(dǎo)率與制藥用水的pH值和溫度有關(guān)，尤其溫度對(duì)電導(dǎo)率測(cè)定值有較大影響，由于采用溫度修正補(bǔ)償方法所得結(jié)果誤差較大，因此通常采用非溫度補(bǔ)償模式，基于實(shí)際溫度或調(diào)節(jié)至溫度（如ChP 規(guī)定滅菌注射用水調(diào)節(jié)至25 ℃），根據(jù)測(cè)得的電導(dǎo)率值與溫度（或pH值）對(duì)應(yīng)的電導(dǎo)率限度規(guī)定值比較判斷測(cè)定結(jié)論。

2.2.2 TOC 

TOC 是表征制藥用水中有機(jī)污染物含量的指標(biāo)，TOC和電導(dǎo)率已成為水質(zhì)量控制且能快速監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。相較于化學(xué)需氧量（CODCr）、5 日生化需氧量（BOD5）等方法，TOC更能準(zhǔn)確、直接和全面反映水中總有機(jī)物的含量。制藥用水中的有機(jī)物質(zhì)主要來(lái)自水源、供水系統(tǒng)（包括凈化、貯存和輸送系統(tǒng)）以及水系統(tǒng)中菌膜的生長(zhǎng)［ 1 ］。較低水平的TOC 值意味著水中有機(jī)物、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素污染受到良好的控制?，F(xiàn)行USP、ChP 與EP 對(duì)TOC 的控制限度均為0.50 mg·L−1［1，14-15］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水TOC 測(cè)定方法，有多種方法可用于測(cè)定TOC，通常應(yīng)要求TOC測(cè)定技術(shù)能區(qū)分無(wú)機(jī)碳（如水中的二氧化碳）和有機(jī)碳，能排除無(wú)機(jī)碳對(duì)測(cè)定的干擾，同時(shí)應(yīng)滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求。

2.2.3 微生物

制藥用水在制備、儲(chǔ)存和使用過(guò)程，易被微生物污染，微生物及其代謝產(chǎn)物會(huì)嚴(yán)重影響藥品安全性，且水系統(tǒng)又比較復(fù)雜，因此制藥用水必須基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，同時(shí)制定定期的微生物檢測(cè)控制策略，以確保制藥用水及產(chǎn)品的質(zhì)量。需要注意的是水系統(tǒng)未保護(hù)的通氣口、有缺陷的空氣過(guò)濾器、破損的安全隔膜、經(jīng)過(guò)未消毒的管道、未及時(shí)更換的活性炭、離子樹(shù)脂（尤其是未及時(shí)更換）及再生化學(xué)試劑等易引起制藥用水的微生物污染［5］。

ChP、USP 與EP 制藥用水微生物控制方法上存在較大差異，主要差異為培養(yǎng)基和檢查方法。對(duì)于純化水ChP 與EP 均采用薄膜過(guò)濾法，而USP 在推薦薄膜過(guò)濾法基礎(chǔ)上，還允許采用平皿法用于微生物限度檢查；注射用水各藥典均將薄膜過(guò)濾法作為的檢查方法。R2A 瓊脂培養(yǎng)基用于ChP 純化水和注射用水的微生物限度檢查。USP 通則<1231>制藥用水沒(méi)有微生物限度檢查用培養(yǎng)基和培養(yǎng)時(shí)間，明確了樣品采集后盡快進(jìn)行檢測(cè)，如果無(wú)法在采集2 h 檢測(cè)，樣品應(yīng)在冷藏（2～8 ℃）下保存，并在24 h 內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。EP 則規(guī)定散裝純化水微生物檢測(cè)采用R2A瓊脂培養(yǎng)基，包裝純化水微生物培養(yǎng)采用胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基。

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3

國(guó)內(nèi)外制藥用水監(jiān)管差異對(duì)中國(guó)的啟示

3.1

制藥用水種類

現(xiàn)行USP 收載的制藥用水分類最多，不僅包括常規(guī)的純化水、注射用水，還包括透析用水、純蒸汽、滅菌吸入用水、無(wú)二氧化碳水、無(wú)氨水等。ChP收載的制藥用水種類較少，覆蓋面較窄，這給臨床用藥安全帶來(lái)了較大風(fēng)險(xiǎn)，也難以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展，同時(shí)不利于科學(xué)監(jiān)管。

比如對(duì)于使用量較大的透析用水或透析液制備用水，USP收載了透析用水，并在現(xiàn)行通則<1230>基礎(chǔ)上進(jìn)一步規(guī)定了電導(dǎo)率、TOC、細(xì)菌內(nèi)毒素（1 EU·mL−1）、微生物限度等控制要求［16-17］；EP 也對(duì)用于制備透析液的純化水和注射用水提出了細(xì)菌內(nèi)毒素和鋁元素等嚴(yán)格控制的要求。而ChP 未收載透析用水，也未明確相關(guān)的質(zhì)控要求，臨床使用的透析用水執(zhí)行《血液透析及相關(guān)治療用水》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（YY0572-2015），其規(guī)定了血液透析、血液透析濾過(guò)和在線血液濾過(guò)或在線血液透析濾過(guò)中制備透析濃縮液和透析液及血液透析器再處理所用水的要求，但未收入TOC 控制，同時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)于用于制備血濾置換液、腹膜透析液等品種的用水，通常沒(méi)有對(duì)鋁元素等進(jìn)行針對(duì)性控制。

3.2

注射用水制法

ChP 限定注射用水制法只能是蒸餾法，這與USP、EP 中注射用水制法存在較大差異。USP、EP以及日本藥典（JP 18）都可由蒸餾法與非蒸餾法制備注射用水，允許使用等同或高于蒸餾技術(shù)的純化工藝，采用反滲透、超濾組合適當(dāng)?shù)钠渌し蛛x等技術(shù)用于制備注射用水；同時(shí)，近年WHO、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）也發(fā)布了《非蒸餾法制備注射用水》技術(shù)報(bào)告［18］，詳細(xì)介紹和討論了注射用水非蒸餾制法。膜分離技術(shù)是一種成熟的并已經(jīng)在醫(yī)藥行業(yè)廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的純化技術(shù)，其用于注射用水制備在歐美日已有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)環(huán)保方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，有利于提高原水利用率和節(jié)能減排。國(guó)內(nèi)外注射用水制法存在的差異，這給藥品國(guó)際化生產(chǎn)和監(jiān)管帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)，有必要對(duì)注射用水非蒸餾制法的必要性、技術(shù)難點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和可行性等進(jìn)行分析和探討。

由于膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及膜分離技術(shù)通常在常溫下運(yùn)行，因此對(duì)于膜法制備注射用水的原水和生產(chǎn)過(guò)程的微生物和內(nèi)毒素質(zhì)量監(jiān)控尤為重要。EP 要求設(shè)計(jì)階段應(yīng)盡可能考慮減少微生物污染和滋生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)基于風(fēng)險(xiǎn)分析制定更為謹(jǐn)慎的控制策略確保微生物和內(nèi)毒素的低風(fēng)險(xiǎn)并長(zhǎng)期持續(xù)保持，如應(yīng)配置快速微生物和內(nèi)毒素質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)作為整體控制策略的一部分，另外還要關(guān)注含氯等消毒劑對(duì)膜材的影響等?？紤]膜技術(shù)存在的風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)商有限的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，EP 還要求生產(chǎn)商在非蒸餾法實(shí)施之前要通知監(jiān)管當(dāng)局。

3.3

微生物的控制

微生物限度結(jié)果易受檢查方法、方法靈敏度、污染菌檢出率和培養(yǎng)體系等影響。ChP 制藥用水微生物檢查方法、培養(yǎng)條件等與USP、EP 存在不同，可能造成檢查結(jié)果存在差異。ChP 與EP 均規(guī)定采用薄膜過(guò)濾法作為純化水微生物限度檢查方法，USP純化水檢驗(yàn)時(shí)列舉推薦了薄膜過(guò)濾法和平皿法。已有文獻(xiàn)對(duì)比了兩種微生物檢測(cè)方法，薄膜過(guò)濾法相比平皿法更易于去除樣本中的抑菌成分，同時(shí)薄膜過(guò)濾法可以檢測(cè)更大的樣本量更適合低污染水平的水系統(tǒng)，以保證所得到的數(shù)據(jù)更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而平皿法具有費(fèi)用低，檢測(cè)方法較簡(jiǎn)便，微生物污染水平較高的水系統(tǒng)采用平皿法可得到更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)［19］。ChP 明確純化水和注射用水微生物限度檢查采用R2A 瓊脂培養(yǎng)基，而EP 規(guī)定根據(jù)不同水樣采用R2A瓊脂培養(yǎng)基和胰酪大豆胨瓊脂，USP則沒(méi)有明確培養(yǎng)基種類。R2A 瓊脂培養(yǎng)基和胰酪大豆胨瓊脂兩種培養(yǎng)基的主要區(qū)別為R2A 更適用于支持耐受氯氣的微生物生長(zhǎng)，屬于低營(yíng)養(yǎng)的培養(yǎng)基，而胰酪大豆胨瓊脂用于營(yíng)養(yǎng)要求較高的細(xì)菌培養(yǎng)。USP 沒(méi)有簡(jiǎn)單規(guī)定制藥用水微生物污染控制方法，其控制思路是基于不同水系統(tǒng)以及不同階段的微生物種類、數(shù)量等特征選擇適宜的微生物檢查方法、樣本量和培養(yǎng)條件，是指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)，有利于藥品生產(chǎn)商建立適宜自身水系統(tǒng)的微生物控制策略。鑒于檢查方法、培養(yǎng)條件等對(duì)制藥用水微生物控制的直接影響以及國(guó)內(nèi)外存在的差異，有必要對(duì)我國(guó)制藥用水微生物限度檢查和控制策略開(kāi)展更加細(xì)化的研究。

另外用于非無(wú)菌水性基質(zhì)藥品生產(chǎn)的制藥用水，還需根據(jù)產(chǎn)品要素、生產(chǎn)要素，進(jìn)行不可接受微生物洋蔥伯克霍爾德菌群污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群進(jìn)行研究和檢查，制定合理有效的控制策略［20］。

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4

結(jié)語(yǔ)

制藥用水直接影響藥品的安全，國(guó)內(nèi)外都非常重視制藥用水的質(zhì)量控制和監(jiān)管。伴隨醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和中國(guó)藥品監(jiān)管的國(guó)際化進(jìn)程，需要豐富國(guó)內(nèi)制藥用水分類、完善注射用水制備工藝和優(yōu)化制藥用水的微生物限度等項(xiàng)目控制，進(jìn)一步健全我國(guó)制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系，推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管，保障藥品質(zhì)量，同時(shí)滿足藥品國(guó)際化生產(chǎn)需求和促進(jìn)國(guó)際化監(jiān)管。制藥企業(yè)應(yīng)高度重視制藥用水質(zhì)量控制的重要性，關(guān)注不同用途的制藥用水質(zhì)量控制的差異，依據(jù)藥品及工藝要求選擇相應(yīng)的制藥用水，并制定規(guī)范的制藥用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和適宜的質(zhì)量控制策略，以持續(xù)保障藥品安全。