生物藥包裝密封性檢測(cè)

生物藥和化學(xué)藥在結(jié)構(gòu)復(fù)雜度、靶向性、開發(fā)成本、生產(chǎn)工藝難度及給藥方式等方面存在較大差異。

化學(xué)藥是通過(guò)化學(xué)合成的方式生產(chǎn)的藥物，分子量一般在 1000Da 以下。由于結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)、仿制及純化難度也相對(duì)更低，例如阿司匹林、維生素 C、小分子靶向藥物、蛋白降解藥等。

生物藥的分子量通常大于 5000Da，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，三維結(jié)構(gòu)多樣，同時(shí)靶向性更強(qiáng)、副作用更小，因此不易被仿制，有著很高的技術(shù)壁壘。例如，抗體藥、疫苗、血制品、多肽、重組治療性蛋白、基因細(xì)胞治療、ADC 藥物等，都是熱門的生物藥。

生物藥里面的活性成分往往對(duì)外部環(huán)境因素很敏感，包括氧、臭氧、電甚至光等刺激因素。生物藥包裝密封性測(cè)試一直以來(lái)是藥企的痛點(diǎn)，因?yàn)楹茈y找到一個(gè)*無(wú)損的檢測(cè)方法，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法包括色水法、微生物挑戰(zhàn)法屬于破壞性測(cè)試，而物理的檢測(cè)方法比如市場(chǎng)上常見的高壓放電法對(duì)生物藥的活性成分有潛在的破壞，特別是當(dāng)電壓設(shè)置不當(dāng)，暴露時(shí)間長(zhǎng)或電極距離過(guò)近時(shí)，很容易破壞生物藥的活性成分，該現(xiàn)象在PDA的研究文獻(xiàn)中已有一些報(bào)道，美國(guó)藥典USP 1207中也指出：應(yīng)用高壓放電法時(shí)，需要驗(yàn)證該方法對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

微電流高壓放電技術(shù)是生物制品的解決方案

和傳統(tǒng)的高壓放電類似，微電流高壓放電法的原理是在待測(cè)樣品上外加高壓電，根據(jù)無(wú)缺陷包裝和有缺陷包裝電學(xué)參數(shù)的差異判斷包裝是否泄漏。微電流高壓放電法要求包裝本身不導(dǎo)電，內(nèi)裝藥品（一般要求灌裝量大于30%）導(dǎo)電，因此不適用于粉針和凍干注射劑的檢測(cè)。

應(yīng)用

適用于各種水針注射劑，尤其適用于混懸液、乳狀液、高濃度蛋白質(zhì)、粘稠液體和各種生物制品等非常規(guī)水針注射劑。這些非常規(guī)的水針注射劑如果采用真空檢漏法檢測(cè)，在檢測(cè)過(guò)程中，很容易把漏孔堵塞，特別是小漏，導(dǎo)致本身有漏的產(chǎn)品誤檢為不漏。如果產(chǎn)品放置一段時(shí)間后檢測(cè)或反復(fù)多次檢測(cè)，漏孔更加容易被堵塞。

合規(guī)性

高壓放電法和真空衰減法一起被美國(guó)藥典引用，微電流高壓放電法作為真空衰減法的互補(bǔ)方法，可以共同解決各種注射劑，包括粉針、凍干、常規(guī)水針和非常規(guī)水針的泄漏檢測(cè)，以應(yīng)對(duì)嚴(yán)格法規(guī)帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

近年的中國(guó)注射劑一致性評(píng)價(jià)法規(guī)中明確要求進(jìn)行包裝密封性驗(yàn)證，由于注射劑的品種較多，有一部分注射劑，特別是生物制品，它們的理化特性為混懸液、乳狀液、蛋白質(zhì)或粘稠液體等非常規(guī)水針，采用目前比較流行的真空衰減法已經(jīng)無(wú)法解決此類藥品的應(yīng)用，微電流高壓放電法將是理想選擇。

與傳統(tǒng)高壓放電的差別

01

不破壞包裝

正常檢測(cè)時(shí)，微電流高壓放電法可以采用低于傳統(tǒng)高壓放電法的高壓電進(jìn)行檢測(cè)，但仍然能夠獲得比較好的檢測(cè)靈敏度，因此，可以避免電壓設(shè)置較高時(shí)對(duì)包裝造成的潛在破壞，特別是用于檢測(cè)部位很薄弱的安瓿瓶時(shí)。

02

不破壞藥品

采用相同高壓電檢測(cè)產(chǎn)品時(shí)，微電流高壓放電法在包裝內(nèi)壁產(chǎn)生的電壓是傳統(tǒng)高壓放電法的1/20，這大大降低了包裝內(nèi)藥品被破壞的概率。

03

不破壞生物活性物質(zhì)和產(chǎn)品穩(wěn)定性

由于可以采用相對(duì)較低的高壓電進(jìn)行檢測(cè)，且檢測(cè)時(shí)傳導(dǎo)到包裝內(nèi)壁的電壓顯著降低，可以避免對(duì)生物活性物質(zhì)或產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響。研究表明，傳統(tǒng)的高壓放電法可能會(huì)破壞生物活性物質(zhì)或產(chǎn)品穩(wěn)定性。

04

對(duì)液體導(dǎo)電率要求降低

傳統(tǒng)高壓放電法要求液體導(dǎo)電率大于5μS/cm，而微電流高壓放電法可以檢測(cè)導(dǎo)電率為1μS/cm的液體，比如注射用水或沒(méi)有明顯導(dǎo)電物質(zhì)（比如鹽類）的水針。因此，微電流高壓放電法的應(yīng)用范圍更廣。

05

靈敏度更好

相比傳統(tǒng)高壓放電法，微電流高壓放電法的靈敏度提高了2倍多，數(shù)據(jù)的分離度更好，可以避免靈敏度不夠造成的假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。

06

檢測(cè)過(guò)程幾乎不產(chǎn)生臭氧

由于高壓放電暴露，空氣中氧氣會(huì)轉(zhuǎn)化成臭氧。傳統(tǒng)的高壓放電法在檢測(cè)過(guò)程中容易產(chǎn)生臭氧，通常會(huì)達(dá)到幾百個(gè)ppb，由于臭氧具有強(qiáng)氧化性，該濃度臭氧可能會(huì)影響藥品的穩(wěn)定性或使藥品變質(zhì)。