ICH指導(dǎo)原則
新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A（R2）
2003.2.6現(xiàn)行第4版

新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A（R）修正說明

　本說明意在指出引入ICH Q1F“氣候帶Ⅲ和Ⅳ地區(qū)注冊(cè)申報(bào)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)”后Q1A（R）所作修正，修正如下：
1.下列章節(jié)中，中間條件環(huán)境由30℃±2℃/60%RH±5%修正為30℃±2℃/65%RH±5%

2.下列章節(jié)中，長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)存條件30℃±2℃/65%RH±5%可以替換25℃±2℃/60%RH±5%

3. 長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)存條件增加30℃±2℃/35%RH±5%作為25℃±2℃/40%RH±5%的可替換條件，其相應(yīng)的失水率考察舉例如下列章節(jié)中：

中間條件儲(chǔ)存環(huán)境可以由30℃±2℃/60%RH±5%轉(zhuǎn)為30℃±2℃/65%RH±5%，儲(chǔ)存條件及其轉(zhuǎn)換日期應(yīng)在注冊(cè)申請(qǐng)文件中詳細(xì)標(biāo)注。

本修正指南頒布三年內(nèi)，建議向各ICH機(jī)關(guān)提交的注冊(cè)申請(qǐng)內(nèi)容包括中間儲(chǔ)存條件30℃±2℃/65%RH±5%全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　　　　　　　　　　　　　　　新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南為ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國(guó)三大機(jī)構(gòu)提交新原料藥和新制劑注冊(cè)申請(qǐng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無意滿足向世界其他地區(qū)申報(bào)或出口藥物之需。
本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途，針對(duì)各種不同實(shí)際情況本指南留有充足的可變通之處，只要有正當(dāng)?shù)目茖W(xué)依據(jù)就可以采用這些變通。

1.2 范圍
本指南介紹了用于新化合物及其相關(guān)制劑提交注冊(cè)申請(qǐng)的信息，目前版本不包括簡(jiǎn)化或刪節(jié)申請(qǐng)、申請(qǐng)變更及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所需提交的信息。
已包裝制劑的取樣和檢測(cè)細(xì)節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品分別參見ICH Q1C和Q5C.

1.3 通則
穩(wěn)定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對(duì)原料藥和制劑質(zhì)量的影響隨時(shí)間的變化，建立原料藥復(fù)驗(yàn)期和制劑有效期，以供儲(chǔ)存條件作參考。
本指南中樣品儲(chǔ)存條件的選擇是在對(duì)歐盟、日本、美國(guó)氣候條件進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上建立的，世界各地的動(dòng)態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，*可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個(gè)氣候帶，本指南選擇氣候帶Ⅰ和Ⅱ。原則上，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與本指南一致，且標(biāo)記符合當(dāng)?shù)匾?，在歐盟、日本和美國(guó)任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個(gè)地區(qū)通用。

2. 指南
2.1 原料藥
2.1.1 概論
原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一個(gè)組成部分。

2.1.2 影響因素試驗(yàn)
原料藥影響因素試驗(yàn)可以幫助確定可能降解產(chǎn)物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內(nèi)在穩(wěn)定性，驗(yàn)證所用分析方法的穩(wěn)定性指示能力，影響因素試驗(yàn)的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。
影響因素試驗(yàn)以原料藥單批樣品進(jìn)行，應(yīng)該包括溫度（比加速試驗(yàn)高10℃（如50℃，60℃等）），需要時(shí)再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對(duì)原料藥的影響。對(duì)于溶液或混懸液，檢驗(yàn)還應(yīng)包括在一個(gè)較寬pH范圍內(nèi)對(duì)原料藥水解可能性的評(píng)價(jià)。光學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)該是影響因素試驗(yàn)的一個(gè)組成部分,光學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件見ICH Q1B。
影響因素試驗(yàn)中對(duì)樣品降解產(chǎn)物的研究有助于建立降解途徑，建立和驗(yàn)證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中不會(huì)產(chǎn)生，則不必特定研究這些。
以上研究結(jié)果作為一個(gè)整體需提交審批機(jī)關(guān)。

2.1.3. 批選擇
正式的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應(yīng)由至少三批原料藥得出，這些批次應(yīng)達(dá)到中放zui低量；所采用的合成路線應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制備工藝和操作流程模擬zui終生產(chǎn)過程。用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次應(yīng)具有代表性，產(chǎn)品質(zhì)量可以代表zui終產(chǎn)品。
其他有用數(shù)據(jù)也可以提供。

2.1.4. 容器系統(tǒng)
用于穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)包裝于與藥物儲(chǔ)存及運(yùn)輸相同或相似包裝內(nèi)。

2.1.5. 規(guī)格
規(guī)格作為檢驗(yàn)、分析方法參考、預(yù)期驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的一系列要求，在ICH Q6A中有詳細(xì)描述，關(guān)于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的討論在Q3A中。
穩(wěn)定性研究應(yīng)該包括對(duì)有可能造成改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質(zhì)量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗(yàn)內(nèi)容應(yīng)該涵蓋物理、化學(xué)、生物及微生物方面；所采用的分析方法應(yīng)該經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗(yàn)證的。試驗(yàn)是否需要重復(fù)以及重復(fù)次數(shù)應(yīng)該取決于驗(yàn)證性研究結(jié)果。

2.1.6. 檢驗(yàn)頻率
長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中檢驗(yàn)頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對(duì)于預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期至少12個(gè)月的原料藥，長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究檢驗(yàn)頻率為：第1年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次。
加速試驗(yàn)，以6個(gè)月為例，應(yīng)該至少包括開始和結(jié)束時(shí)間在內(nèi)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0，3，6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于加速試驗(yàn)中可能會(huì)存在的特殊情況有要提出針對(duì)顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)，這是應(yīng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，如在開始時(shí)間點(diǎn)增加樣品數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第四個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。
加速實(shí)驗(yàn)條件下出現(xiàn)顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件下的檢驗(yàn)，建議檢驗(yàn)周期為12個(gè)月，取樣時(shí)間點(diǎn)包括起始和結(jié)束在內(nèi)的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如1，6，9，12月）。

2.1.7 樣品儲(chǔ)存條件
通常，藥物需要在儲(chǔ)存條件下評(píng)價(jià)，測(cè)試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應(yīng)做濕穩(wěn)定性。儲(chǔ)存條件及考察時(shí)間的選擇應(yīng)考慮到儲(chǔ)存、運(yùn)輸及應(yīng)用。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)屆時(shí)提交至少包括三批zui初樣品12個(gè)月的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行以達(dá)到設(shè)定的復(fù)驗(yàn)期，如果需要，申報(bào)期間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也應(yīng)該提交審批機(jī)構(gòu)。如果可以，中間條件下的加速實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以用于評(píng)價(jià)儲(chǔ)存條件偏差對(duì)藥物的影響（如運(yùn)輸過程中可能發(fā)生的情況）
長(zhǎng)期、加速或中間儲(chǔ)存條件下藥物實(shí)驗(yàn)安排具體如以下部分，如果下面?zhèn)€部分中沒有準(zhǔn)確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經(jīng)評(píng)價(jià)，試驗(yàn)條件可更改。

2.1.7.1通常條件：

﹡取決于申報(bào)人所選擇的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的。
﹡﹡如果長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的，則無需中間條件試驗(yàn)。
如果長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在25度，相對(duì)濕度65%下進(jìn)行，加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生“顯著變化”，則中間條件實(shí)驗(yàn)樣品需增加針對(duì)“顯著變化”的檢測(cè)項(xiàng)目。若正，中間條件實(shí)驗(yàn)樣品的檢測(cè)應(yīng)包括所有項(xiàng)目，初步申報(bào)應(yīng)包括中間條件下實(shí)驗(yàn)樣品12個(gè)月數(shù)據(jù)中的至少6個(gè)月數(shù)據(jù)。
針對(duì)原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。

2.1.7.2需冷藏儲(chǔ)存的藥物

若非下文明確指出，冷藏儲(chǔ)存樣品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)照本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)部分進(jìn)行評(píng)估。
如果加速試驗(yàn)3-6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，預(yù)設(shè)的再檢測(cè)應(yīng)基于長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)實(shí)際時(shí)間所得數(shù)據(jù)。
如果加速試驗(yàn)3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，應(yīng)討論短時(shí)儲(chǔ)存條件偏差（如運(yùn)輸或處理）對(duì)藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進(jìn)行3個(gè)月之內(nèi)的試驗(yàn)，試驗(yàn)期間增加檢測(cè)頻率，以使佐證討論內(nèi)容。如果加速試驗(yàn)3個(gè)月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化，則認(rèn)為不必繼續(xù)完成6個(gè)月的試驗(yàn)。

2.1.7.3需冷凍保存的藥物

需冷凍保存的藥物，再檢測(cè)周期應(yīng)基于長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下具體時(shí)間數(shù)據(jù)，需冷凍儲(chǔ)存的藥物若無加速實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，則應(yīng)取一批樣品在升高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下適當(dāng)時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，以測(cè)試短時(shí)儲(chǔ)存條件偏差（如運(yùn)輸或處理）對(duì)藥物的影響.

2.1.7.4需20℃以下儲(chǔ)存的藥物
需20℃以下儲(chǔ)存的藥物應(yīng)視情況而定。

2.1.8. 穩(wěn)定性承諾
如果zui初批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準(zhǔn)時(shí)預(yù)設(shè)的復(fù)驗(yàn)期，為嚴(yán)格建立復(fù)驗(yàn)期，應(yīng)在批準(zhǔn)后做出繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。
提交的申請(qǐng)中長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)如果可以涵蓋預(yù)設(shè)的復(fù)驗(yàn)期，則不必作批準(zhǔn)后承諾，否則應(yīng)該作出下列承諾之一：
1. 提交的申請(qǐng)中包括至少三批樣品進(jìn)行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)作出預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期繼續(xù)進(jìn)行研究的承諾。
2. 如果提交的申請(qǐng)中穩(wěn)定性研究少于三批樣品，應(yīng)承諾預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期繼續(xù)進(jìn)行研究，并在預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中增加檢驗(yàn)批次至至少三批。
3. 如果提交的申請(qǐng)中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾增加zui初三個(gè)產(chǎn)品批用于預(yù)設(shè)復(fù)驗(yàn)期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
若無其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究計(jì)劃應(yīng)與zui初幾批保持一致。

2.1.9. 樣品評(píng)價(jià)
穩(wěn)定性研究的目的在于，通過進(jìn)行至少3個(gè)批次的原料藥檢測(cè)，評(píng)估藥物穩(wěn)定性情況（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)方面），為所有將來采用相似環(huán)境生產(chǎn)的原料藥建立復(fù)驗(yàn)期。各批產(chǎn)品的變化情況會(huì)影響產(chǎn)品在既定復(fù)驗(yàn)期期間與規(guī)格的相符性。
藥物既定復(fù)驗(yàn)期數(shù)據(jù)顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
分析藥物含量隨時(shí)間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側(cè)置信區(qū)間與可接受標(biāo)準(zhǔn)交點(diǎn)的時(shí)間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合并數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合估算。通過對(duì)每一個(gè)批次的曲線斜率和截矩進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)判斷是否具有顯著性差異（如P＞0.25），如果不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復(fù)驗(yàn)期為可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的zui短時(shí)間批數(shù)據(jù)。
降解產(chǎn)物的線性決定了其數(shù)據(jù)是否需要進(jìn)行線性回歸分析，通常其數(shù)學(xué)或?qū)?shù)線性關(guān)系可以表現(xiàn)為直線方程、二次方程或三次方程， 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn)所有批或合并批數(shù)據(jù)與預(yù)測(cè)直線或曲線型降解數(shù)據(jù)相符和的程度。
在降解機(jī)理已知、加速試驗(yàn)結(jié)果、各數(shù)學(xué)模型及批大小相符性良好、存在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的基礎(chǔ)上，進(jìn)行測(cè)評(píng)。經(jīng)評(píng)測(cè)，可以對(duì)超出實(shí)際檢測(cè)范圍的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件真實(shí)時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行一定程度的外推，以擴(kuò)展復(fù)驗(yàn)期。
除了進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)還應(yīng)該包括降解產(chǎn)物以及其他可能的水平。

2.1.10. 說明與標(biāo)簽
應(yīng)該針對(duì)相關(guān)國(guó)家或地區(qū)制定樣品儲(chǔ)存說明標(biāo)簽，說明要根據(jù)原料藥穩(wěn)定性評(píng)價(jià)制定。如果需要，應(yīng)該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應(yīng)避免出現(xiàn)“環(huán)境條件”或“室溫”等詞匯。
復(fù)驗(yàn)期應(yīng)該是根據(jù)穩(wěn)定性信息得出的，復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)該在容器標(biāo)簽上注明。

2.2. 制劑（略）
3. 術(shù)語(yǔ)表（略）