制藥網(wǎng)
詳細(xì)介紹
槳法（方法2）和籃法（方法1）見圖1，是批引入藥典的溶出度測(cè)試方法，廣泛應(yīng)用在USP專論中。這些USP專論中規(guī)定的溶出測(cè)試主要是針對(duì)藥品的質(zhì)量控制（QC）的，在這些情況下，QC方法也實(shí)現(xiàn)了QbD的目標(biāo)，也可以用于藥品的研發(fā)中。QC方法用于藥品研發(fā)的例子包括含BCS I類或III類藥物的速釋制劑（IR）和調(diào)釋制劑（MR）的研發(fā) (Grundy and Foster, 1996; Sandberg et al., 1991)。
圖1 USP 籃法（A）和槳法（B）
對(duì)于其他劑型，把藥典推薦方法轉(zhuǎn)換成研發(fā)方法的可能性很低。在20世紀(jì)90年代出現(xiàn)了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS），認(rèn)為溶解性和滲透性是影響藥物體內(nèi)性能的關(guān)鍵因素，這對(duì)速釋制劑（IR）處方的開發(fā)具有重要意義。BCS提供了利用槳/籃裝置產(chǎn)生的體外數(shù)據(jù)而不是通過人的體內(nèi)研究，建立BCS I類藥物生物等效性的平臺(tái)(Amidon et al., 1995; Food and Drug Administration, 2009) 。
1.1劑型
原則上，槳法和籃法可用于所有口服劑型。對(duì)于IR藥品，一般來說，片劑采用槳法測(cè)試時(shí)不需要其他額外的硬件，而膠囊通常需要一個(gè)沉降裝置（Sinker）來保持膠囊處于介質(zhì)當(dāng)中或者使用籃法。在研究腸溶包衣(EC)藥品的釋放特性時(shí)，從胃到腸的過程中，使用籃法更容易操作些，例如，在清除或替換介質(zhì)時(shí)。即使腸溶包衣(EC)藥品由小丸組成，采用籃法通常也不會(huì)有問題。槳法和籃法可用于調(diào)釋制劑（MR）的測(cè)試。由于槳法和籃法中多次改變介質(zhì)很難，所以在胃腸道內(nèi)改變制劑性能的制劑難以用槳法或籃法進(jìn)行跟蹤。因此，由于在改變介質(zhì)組成方面缺乏靈活性，通常用于質(zhì)量控制（QC）的槳法或籃法，可能沒有太大的體內(nèi)外相關(guān)性。
1.2介質(zhì)
槳法和籃法通常使用500-1000ml的介質(zhì)體積，這有助于產(chǎn)生溶解藥物的漏槽條件，這是一個(gè)滿足關(guān)鍵質(zhì)控目標(biāo)所需要的條件，即表明藥物可以*從制劑中釋放出來。然而，這些體積可能與體內(nèi)的情況沒有關(guān)系，這取決于該藥品是否與食物同服。在胃的早期-中期的消化階段，體積可能接近1L或更大體積。然而，如果藥物是用一杯水在空腹?fàn)顟B(tài)下服用的，胃體積不太可能超過250ml，因此溶出試驗(yàn)中所用的體積可能是大了，無法準(zhǔn)確反映胃部的狀況(Schiller et al., 2005)。對(duì)于BCS I類和III類藥物，即使在小體積下也可能會(huì)滿足漏槽條件，溶出介質(zhì)體積與空腹胃體積的差異不太可能是一個(gè)問題。然而，對(duì)難溶性藥物來講，溶出中采用大體積可能導(dǎo)致胃的體積被高估了。
就腸道條件而言，體積不是影響漏槽條件是否能夠產(chǎn)生的因素。當(dāng)藥物被吸收時(shí)，溶液中的藥物會(huì)由于被腸壁的攝取而減少，也可以產(chǎn)生漏槽條件。因此，是否需要在體外試驗(yàn)中使用漏槽條取決于藥物的滲透性和溶解性。對(duì)于難溶性藥物，在小腸中，與低滲透性藥物(BCS IV類)相比，槳法和籃法的體積更適合于BCS II類藥物的溶出測(cè)試。如果藥物的劑量適當(dāng)，溶出測(cè)試可以將小的溶出介質(zhì)體積和特殊設(shè)計(jì)的小槳、小溶出杯一起組合來進(jìn)行。在這種情況下，可以使用的最小體積約為200ml，這特別適用于模擬胃或小腸空腹?fàn)顟B(tài)下BCS IV類藥物的溶出。Klein等人研究表明，對(duì)于槳法，小槳的流體動(dòng)力學(xué)是很恰當(dāng)?shù)?Klein and Shah, 2008)，然而，小槳尚未正式列入任何藥典中，其設(shè)計(jì)和尺寸在各廠家間尚未協(xié)調(diào)一致。
1.3攪拌
槳法的流體力學(xué)模式已進(jìn)行了詳細(xì)研究(Baiet al., 2007; Diebold and Dressman, 2001)，并建立了幾種描述流體力學(xué)的計(jì)算機(jī)模型(McCarthyet al., 2003)。標(biāo)準(zhǔn)USP方法的流體力學(xué)是存在問題的，不但因?yàn)樵谶@些方法的設(shè)計(jì)中沒有考慮到體內(nèi)條件，而且因?yàn)樵谌艹霰辛黧w力學(xué)有很大的差異(Bai et al., 2007; Baxter et al., ; D’Arcy et al., 2005)。根據(jù)溶出物的大小、形狀、密度以及其在溶出杯內(nèi)落下的位置和/或分布，可以得到不同的溶出結(jié)果。很多學(xué)者試圖建立轉(zhuǎn)速和體內(nèi)流體力學(xué)之間的關(guān)系(e.g. Scholz et al., 2002)，但結(jié)果正如所預(yù)期的那樣，不一致。例如，Scholz等人在75rpm條件下建立了較粗的和微粉化的felodipine在Labrador犬空腹?fàn)顟B(tài)下吸收的相關(guān)性(Scholzet al., 2003)。其他研究(Ishii et al., 1996)中，作者為了預(yù)測(cè)Beagle犬的行為，ibuprofen膠囊的槳速為56rpm。然而，其他研究表明，30rpm的槳度可建立對(duì)乙酰氨基酚片的體內(nèi)外相關(guān)性(Rostami-Hodjegan et al., 2002b)。其他通過在USP方法1和2不同轉(zhuǎn)速下的體外溶出度和體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)來建立胃動(dòng)力模型的研究，在個(gè)別情況下都是成功的(Abrahamsson et al., 1998; Shameem et al., 1995)。然而，很顯然，將這些研究普遍化是不可能的，因?yàn)轶w外溶出試驗(yàn)的流體力學(xué)和胃腸道內(nèi)的流體力學(xué)可能是產(chǎn)品特異性的。因此，雖然可以根據(jù)IVIVCs對(duì)單個(gè)產(chǎn)品來建立預(yù)測(cè)體內(nèi)的條件，但是在這種方法中，沒有考慮到更多體內(nèi)相關(guān)的體外試驗(yàn)因素。
對(duì)于的USP方法2，另一個(gè)主要問題是可變的流體力學(xué)，這是由溶出杯底部出現(xiàn)的堆積效應(yīng)引起的，見圖2(e.g. Qiu et al., 2009)。
圖2 USP方法2中杯底的堆積現(xiàn)象
顆?；蚓哂休^高密度的粒子可形成堆形，能夠抑制槳下方藥物的溶出。類似的情況也可能發(fā)生在有大量小粒子通過籃網(wǎng)的籃法中。在溶出方法開發(fā)過程中經(jīng)常遇到這一問題，如果未能充分解決，則有可能在藥品開發(fā)過程中產(chǎn)生可引起誤導(dǎo)的體外數(shù)據(jù)。例如，在一項(xiàng)關(guān)于AstraZeneca公司的不同調(diào)釋（MR）微丸研究顯示，盡管USP方法2中顯示出了不同的體外溶出特征，但人體生物等效性研究是等效的。堆積對(duì)于釋放較慢的處方可以看出來，而當(dāng)使用peak杯（Peak vessel）進(jìn)行溶出研究時(shí)，這兩種制劑間沒有顯示出差異。這個(gè)例子說明在體外觀察到的堆積不太可能預(yù)示在體內(nèi)也有類似的現(xiàn)象。
堆積在USP關(guān)于溶出的章節(jié)中也提到過(US Pharmacopoeia, 2011)，可以通過把槳速提高到75rpm或100rpm，或者用所謂的peak杯（Peak vessel）代替圓底溶出杯來解決這個(gè)問題。這些策略已被Mirza等人研究過。他們的研究表明，peak杯（Peak vessel）中的溶出與USP杯相比較大(Mirza et al., 2013)。計(jì)算流體力學(xué)的評(píng)估表明，在溶出試驗(yàn)中，片可能落在的區(qū)域的剪切特異質(zhì)性在peak杯（Peak vessel）中會(huì)減低，但據(jù)推測(cè)，較高的剪切速率可能導(dǎo)致無法區(qū)分真實(shí)的溶出之間的差異(Baxter et al.,2005b)。在溶出試驗(yàn)中，通過簡(jiǎn)單地增加槳速可以減少堆積。事實(shí)上，正如Wu等人的例子所示，溶出速率通常在轉(zhuǎn)速較高時(shí)增加，但如果轉(zhuǎn)速太快，不同速釋制劑（IR）處方間的差別就會(huì)受到影響(Wu et al., 2004)。在體外研究中，使用有限數(shù)量的速釋（IR）模型片(Shah et al.,1992)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，隨著槳速從75rpm增加到100 rpm，溶出速率并沒有顯著增加，得出的結(jié)論是，更高轉(zhuǎn)速100 rpm是沒有必要的，特別是在質(zhì)量控制（QC）的情況下。
在使用USP 方法1和2時(shí)，需要考慮額外的因素，以盡量減少由于流體力學(xué)效應(yīng)引起的可變性。這些在其他文獻(xiàn)中有詳細(xì)的描述(Gray et al.,2009)。
1.4.在研發(fā)中的使用情況
USP方法 1和2是的方法，主要是因?yàn)槿艹鲈囼?yàn)已由與QC相關(guān)的部門及科學(xué)家們使用了幾十年，這些方法在許多方面都是可靠和實(shí)用的。近年來，在這些方法中與藥典緩沖液相比，已越來越多地使用生物相關(guān)介質(zhì)，特別是在槳法中經(jīng)常將生物相關(guān)介質(zhì)與BCS II類速釋制劑（IR）相結(jié)合，來預(yù)測(cè)/闡明食物和處方的影響。幾個(gè)有代表性的例子包括食物對(duì)danazol的影響（Galia et al.，1998）和各種albendazole處方的比較（Galia et al.，1999）。
對(duì)于BCS I類或III類藥物，當(dāng)體內(nèi)生物等效性研究可以被體外溶出研究代替時(shí)，USP 方法1和2可用來進(jìn)行生物等效豁免的測(cè)試(European Medical Agency, 2010)，
這些用途的基本假設(shè)是，在這種高度可溶的藥物中，由于在代表胃腸道的不同pH值下進(jìn)行試驗(yàn)，體內(nèi)的相關(guān)結(jié)果將被獲得。這已經(jīng)被證明是一種成功的方法，在許多情況下，生物等效豁免溶出方法能夠預(yù)測(cè)在健康志愿者體內(nèi)的生物等效性研究結(jié)果(Polli, 2008)。它甚至有可能進(jìn)一步擴(kuò)大到采用體外溶出方法，結(jié)合生物相關(guān)介質(zhì)和臨床數(shù)據(jù)對(duì)生物等效性豁免進(jìn)行評(píng)估的研究中。
文章來源：藥事縱橫
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