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　　【制藥網(wǎng) 市場(chǎng)分析】蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)是一種雙功能小分子，依靠一段鏈條將結(jié)合靶蛋白的配體和結(jié)合E3泛素連接酶的配體連接，其核心是利用細(xì)胞自身蛋白質(zhì)降解的方法，標(biāo)記選定目標(biāo)蛋白質(zhì)并觸發(fā)降解機(jī)制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)。業(yè)內(nèi)表示，PROTAC技術(shù)利用雙功能小分子靶向降解目標(biāo)蛋白，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)。
 

　　面對(duì)PROTAC巨大潛力和發(fā)展機(jī)遇，當(dāng)前越來越多的藥企開始紛紛布局。如近日，國(guó)際藥企諾華便宣布以超過10億美元的交易金額引進(jìn)Arvinas公司臨床階段的PROTAC產(chǎn)品ARV-766以及以AR-V7為靶點(diǎn)的臨床前產(chǎn)品的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
 

　　資料顯示，ARV-766是一款在研口服生物可利用PROTAC蛋白降解劑，旨在選擇性地靶向和降解雄激素受體(AR)，擬開發(fā)用于治療前列腺癌，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Arvinas公司在2023年的ESMO大會(huì)上披露了臨床Ⅰ/Ⅱ期的數(shù)據(jù)，ARV-766作為Arvinas的第二代PROTAC產(chǎn)品，其展示出積極的療效及耐受性。同時(shí)，基于該數(shù)據(jù)，Arvinas宣布將于今年優(yōu)先推動(dòng)ARV-766的臨床Ⅲ期試驗(yàn)。
 

　　業(yè)內(nèi)表示，隨著PROTAC在生物研究和疾病治療方面展現(xiàn)出的巨大潛力，國(guó)內(nèi)外藥企均在搶灘布局。如國(guó)外藥企中，除了上述的諾華外，輝瑞、BMS、默沙東、賽諾菲、拜耳等均在深耕這一細(xì)分領(lǐng)域。
 

　　如2021年輝瑞便與Arvinas公司就PROTAC達(dá)成10億美元預(yù)付款交易。Arvinas公司表示，預(yù)計(jì)將在2024年下半年完成其PROTAC雌激素受體降解劑vepdegestrant的頭次III期試驗(yàn)。這項(xiàng)研究正在評(píng)估與輝瑞合作的這種口服藥物作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療候選藥物的效果。
 

　　再如賽諾菲/Kymera已注冊(cè)啟動(dòng)IRAK4靶向PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)「SAR444655/ KT-474」的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，治療中至重度化膿性汗腺炎。該研究計(jì)劃入組99例患者，預(yù)計(jì)2025年一季度完成。
 

　　此外，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，百濟(jì)神州、海思科、恒瑞醫(yī)藥、海創(chuàng)藥業(yè)、開拓藥業(yè)等藥企也在迅速跟進(jìn)PROTAC技術(shù)。如海創(chuàng)藥業(yè)近期表示，公司口服AR PROTAC產(chǎn)品HP518在中、美、澳三地均獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。目前HP518澳大利亞臨床I期已完成，其數(shù)據(jù)入選2024年ASCO-GU和ASCO年會(huì)，中國(guó)I/II期臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。據(jù)悉，海創(chuàng)藥業(yè)PROTAC平臺(tái)已有多個(gè)在研品種。其中，臨床前研究顯示海創(chuàng)藥業(yè)在研產(chǎn)品HP518具有穩(wěn)定性好、口服生物利用度好、降解AR活性高等特點(diǎn)。
 

　　目前，海思科、百濟(jì)神州、開拓藥業(yè)、海創(chuàng)藥業(yè)等創(chuàng)新藥企已有管線進(jìn)入臨床階段，形成了中國(guó)在 PROTAC 領(lǐng)域的一梯隊(duì)，其中海思科是國(guó)內(nèi)較早提交PROTAC藥物臨床申報(bào)的公司，其研發(fā)的HSK29116為靶向BTK的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物，用于治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤。開拓藥業(yè)的PROTAC-AR降解劑GT20029用于雄激素性脫發(fā)和痤瘡的治療。百濟(jì)神州的BGB-16673用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤。此外，恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等已建立了PROTAC平臺(tái)，凌科藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥、諾誠(chéng)健華等相關(guān)研發(fā)的藥物處于臨床前研究階段。
 

　　據(jù)了解，PROTAC與傳統(tǒng)小分子藥物相比，基于PROTAC的蛋白降解劑有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中，較大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠靶向難以成藥的靶點(diǎn)或突變蛋白。另外，PROTAC分子不需要與靶蛋白長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，就能降解靶蛋白使其完全消除功能，有望解決小分子抑制劑常出現(xiàn)的耐藥性問題。面對(duì)巨大的潛力，全球掀起PROTAC藥物研究熱潮。業(yè)內(nèi)表示，PROTAC技術(shù)會(huì)給全球生物醫(yī)藥行業(yè)帶來更多的創(chuàng)新和突破，創(chuàng)造下一個(gè)小分子的黃金時(shí)代。
 

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