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注射用水是無(wú)菌制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的一種,注射用水質(zhì)量要求在藥典中已作了嚴(yán)格規(guī)定,除一般的蒸餾水的檢查項(xiàng)目,如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外,尚須通過(guò)熱原檢查。GMP中明確規(guī)定"純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。
注射用水是無(wú)菌制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的一種,注射用水質(zhì)量要求在藥典中已作了嚴(yán)格規(guī)定,除一般的蒸餾水的檢查項(xiàng)目,如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外,尚須通過(guò)熱原檢查。GMP中明確規(guī)定"純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。
注射用水用于配制注射藥液劑與無(wú)菌沖洗劑的溶劑,或用于無(wú)菌粉針、輸液、水針等注射劑生產(chǎn)的洗瓶(精洗)、膠塞終洗、純蒸汽發(fā)生及醫(yī)療臨床水溶性注射粉末溶劑。由于其配制藥物系直接用于肌注或靜滴,用針頭注入體內(nèi),其質(zhì)量要求特別高,應(yīng)具備各類(lèi)注射劑的同樣一些要求如無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度,電阻率應(yīng)>1MΩ/cm,細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml,微生物指標(biāo)<50CFU/ml。水質(zhì)的其余各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合純水水質(zhì)化學(xué)指標(biāo)及總有機(jī)碳濃度極低(ppb級(jí)),此項(xiàng)可用專(zhuān)門(mén)的總有機(jī)碳分析儀,把探頭插在注射用水的送水或回水管道上,可直接監(jiān)控,又可同時(shí)測(cè)定電阻率及溫度值。
注射水除符合純水的要求外,菌落數(shù)<50CFU/ml,還需通過(guò)熱原試驗(yàn)合格。按GMP規(guī)定,純水和注射水系統(tǒng)必須通過(guò)GMP驗(yàn)證,方可投入使用。如產(chǎn)品需出口,還必須符合美國(guó)USP、FDA、cGMP等相應(yīng)要求。
為便于使用中有標(biāo)準(zhǔn)可依及各種處理技術(shù)對(duì)除去水中雜質(zhì)的作用,表1列舉了美國(guó)GMP對(duì)水質(zhì)的要求及我國(guó)GMP實(shí)施指南收載的各處理技術(shù)去除水中雜質(zhì)的作用。
注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。 注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用ABS工程塑料,也采用PVC、PPR或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料,如PVDF、ABS、PPR等,最好采用不銹鋼,尤以316L型號(hào)為最佳。不銹鋼是總稱(chēng),嚴(yán)格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼,但并不耐酸、堿、鹽等化學(xué)侵蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼,并就有不銹性。
(一)注射用水的特點(diǎn)
此外還要考慮到管內(nèi)流速對(duì)微生物繁殖的影響。當(dāng)雷諾數(shù)Re達(dá)到10,000形成穩(wěn)定的流時(shí),才能有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)地環(huán)境條件。相反,如果沒(méi)有注意到水系統(tǒng)設(shè)計(jì)及制造中地細(xì)節(jié),造成流速過(guò)低、管壁粗糙或管路存在盲管,或者選用了結(jié)構(gòu)不適應(yīng)的閥門(mén)等,微生物有可能依賴(lài)由此造成的客觀條件,構(gòu)筑自己的溫床-生物膜,對(duì)純化水、注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及日常管理帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)及麻煩。
(二)注射用水系統(tǒng)的基本要求
注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備、存儲(chǔ)設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能,而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。美國(guó)藥典、歐洲藥典及中國(guó)藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的,先要采取預(yù)凈化措施。由于大腸桿菌是水質(zhì)遭受明顯污染的標(biāo)志,因此國(guó)際上對(duì)飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細(xì)分,在標(biāo)準(zhǔn)中以"細(xì)菌總數(shù)"表示,我國(guó)規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為100個(gè)/ml,這說(shuō)明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中也存在著微生物污染,而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無(wú)保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過(guò)濾器,水從污染了的出口倒流等也可導(dǎo)致外部污染。
此外在制水系統(tǒng)制備及運(yùn)行過(guò)程中還存在著內(nèi)部污染。內(nèi)部污染與制水污染系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選材、運(yùn)行、維護(hù)、貯存、使用等因素密切相關(guān)。各種水處理設(shè)備可能成為微生物的內(nèi)部污染源,如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹(shù)脂、顧慮膜和其他設(shè)備的表面上,形成生物膜,存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù),一般消毒劑對(duì)它不起作用。另一個(gè)污染源存在于分配系統(tǒng)里。微生物能在管道表面、閥門(mén)和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖,形成生物膜,從而成為持久性的污染源。因此國(guó)外一些企業(yè)對(duì)制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。
(三)注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式
純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行徐考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒,通常有兩種運(yùn)行方式。 一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號(hào),即批量式運(yùn)行方式。"批量式"運(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮,因?yàn)檫@種方法能在化驗(yàn)期內(nèi)將一定量的水份隔開(kāi)來(lái),直到化驗(yàn)有了結(jié)論為止。
另一種是連續(xù)制水的"直流式"運(yùn)行方式,可以一邊生產(chǎn)一邊使用。
(四)注射用水系統(tǒng)的日常管理
制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行、維修,它對(duì)驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大,所以應(yīng)建立監(jiān)控、預(yù)修計(jì)劃,以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終出于受控狀態(tài)。
這些內(nèi)容包括:
①制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程;
②關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃,包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn);
③定期消毒/滅菌計(jì)劃;
④水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃;
⑤關(guān)鍵水處理設(shè)備(包括主要的零部件)、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件便更的管理方法。
對(duì)預(yù)處理設(shè)備的要求
①純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備,要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)。
②多介質(zhì)過(guò)濾器及軟水器要求能自動(dòng)反沖、再生、排放。
③活性碳過(guò)濾器為有機(jī)物集中地,為防止細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染,除要求能自動(dòng)反沖外,還可用蒸汽消毒。
④由于紫外線激發(fā)的255nm波長(zhǎng)的光強(qiáng)與時(shí)間成反比,要求有記錄時(shí)間的儀表和光強(qiáng)度儀表,其浸水部分采用316L不銹鋼,石英燈罩應(yīng)可拆卸。
⑤通過(guò)混合床去離子器后的純化水必須循環(huán),使水質(zhì)穩(wěn)定。但混合床只能去除水中的陰、陽(yáng)離子,對(duì)去除熱原使無(wú)用的
對(duì)注射用水(清潔蒸汽)制取設(shè)備的要求
注射用水可通過(guò)蒸餾法、反滲透法、超過(guò)濾器法等獲得,各國(guó)對(duì)注射用水的生長(zhǎng)方法作了十分明確的規(guī)定,如: ①美國(guó)藥典(24版)規(guī)定"注射用水必須由符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得"。
②歐洲藥典(1997年版)規(guī)定"注射用水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得。
③中國(guó)藥典(2000年版)規(guī)定"本品(注射用水)為純化水經(jīng)蒸餾所得的水"。
可見(jiàn)注射用水用純化水經(jīng)蒸餾而得是的方法,而清潔蒸汽可用同一臺(tái)蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的清潔蒸汽發(fā)生器獲得。 蒸餾法對(duì)原水中不發(fā)揮性的有機(jī)物、無(wú)機(jī)物,包括懸浮物、膠體、細(xì)菌、病毒、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用。蒸餾水機(jī)的結(jié)構(gòu)、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質(zhì)等因素,均會(huì)影響注射用水的質(zhì)量。多效蒸餾水機(jī)的"多效"主要是節(jié)能,可將熱能多次合理使用。蒸餾水機(jī)去除熱原的關(guān)鍵部件是汽-水分離器。
對(duì)蒸餾水水機(jī)的要求是:
①采用316L醫(yī)藥級(jí)不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)或清潔蒸汽發(fā)生器;
②電拋光(240粒)并作鈍化處理;
③裝有測(cè)量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器,當(dāng)電導(dǎo)率超過(guò)設(shè)定值時(shí)自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。
對(duì)貯水容器(貯罐)的基本要求
對(duì)貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成,減少腐蝕,便于用化學(xué)品對(duì)貯罐消毒;貯罐要密封,內(nèi)表面要光滑,有助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成。 貯罐對(duì)水位的變化要作補(bǔ)償,通常有兩種方法:一是采用呼吸器;另一個(gè)方法是采用充氮?dú)獾淖钥叵到y(tǒng),在用水高峰時(shí),經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的氮?dú)馑蜌饬孔詣?dòng)加大,保證貯罐能維持正壓,在用水量小時(shí)送氣量自動(dòng)減少,但仍對(duì)貯罐外維持一個(gè)微小的正壓,這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高,防止二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。 對(duì)貯罐的要求: ①采用316L不銹鋼制作,內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理; ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過(guò)濾器(呼吸器),并可以加熱消毒或有夾套; ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒; ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥; ⑤若充以氮?dú)?,須裝0.2μm的疏水性過(guò)濾器過(guò)濾。
對(duì)管路及分配系統(tǒng)的基本要求
管路分配系統(tǒng)的建造應(yīng)考慮到水在管路中能連續(xù)循環(huán),并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。 水泵的出水應(yīng)設(shè)計(jì)成"紊流式",以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn),以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點(diǎn)。
對(duì)管路分配系統(tǒng)的要求是:
①采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光作鈍化處理;
②管道采用熱溶式氬弧焊焊接,或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接;
③閥門(mén)采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥,衛(wèi)生夾頭連接;
④管道有一定的傾斜度,便于排除存水;
⑤管道采取循環(huán)布置,回水流入貯罐,可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法,以串聯(lián)連接方法較好。使用點(diǎn)閥門(mén)處的"盲管"段長(zhǎng)度,對(duì)于加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑,冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。
⑥管路用清潔蒸汽消毒,消毒溫度121℃。
5.對(duì)注射用水輸送泵的基本要求
①采用316L不銹鋼(浸泡部分),電拋光鈍化處理;
②衛(wèi)生夾頭作連接件;
③潤(rùn)滑劑采用純化水或注射用水本身;
④可排除積水。
6.對(duì)熱交換器的基本要求
熱交換器用于加熱或冷卻注射用水,或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。
其基本要求如下:
①采用316L不銹鋼制;
②按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì);
③電拋光和鈍化處理;
④可排除積水
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